La costruzione della chiesa, già sede di parrocchia, risale al 1333, come risulta dall'iscrizione posta sull'arco e da quella sul portale. Le due epigrafi ci informano che la chiesa fu costruita da Paolaccio Peris e da Menco Bonati su incarico di messer Albrico, rettore della medesima chiesa. Probabilmente nel sec. XIX, la facciata ha subito una manomissione con l'apertura di due finestroni gotici nelle zone laterali dei due contrafforti verticali, le cui pareti, in origine, erano solamente interrotte da due occhi-luce stretti verso il centro ed oggi pure essi chiusi. L'altare maggiore è dedicato a San Gregorio Papa. Presso questo altare era stata eretta la Confraternita degli Agonizzanti per la recita delle preghiere dei moribondi in ogni venerdi dell'anno. Degli altri due altari, eretti nel sec. XVIII, uno è intitolato a San Pietro Martire e l'altro alla Madonnna sotto il titolo di Santa Maria ad Nives. Agli inizi del '700 la chiesa fu dotata dell'artistico Crocifisso in legno, in misura naturale, rappresentante Gesù moribondo opera dello scultore Bartolomeo Silvestri da Verrucchio. Con bolla del 9 settembre 1860 il Vescovo di Senigallia, Domenico Lucciardi, decretò che il titolo di parrocchia urbana di San Gregorio venisse trasferito alla nuova chiesa rurale di San Gregorio Magno, costruita non molto lontano da Pianello di Ostra. La parrocchia urbana venne così soppressa, mentre questa chiesa di San Gregorio Magno vene elevata a "Santuario del Santissimo Crocifisso".