Situato alla confluenza delle vie consolari Flaminia, Cassia, Clodia e Veientana, per parecchi secoli Ponte Milvio ha rappresentato il principale ingresso alla città di Roma ed ha sempre avuto un ruolo strategico, come testimoniano il possente torrione posto sulla riva destra, a difesa del ponte, e i numerosi eventi storici di cui è stato protagonista e testimone. Non dimentichiamoci che Ponte Milvio è il ponte più antico di Roma.
Il più importante evento storico è sicuramente la battaglia che nel 312 d.C. vide la vittoria di Costantino su Massenzio, battaglia che nei racconti degli storici ha assunto un sapore di leggenda: si narra infatti che proprio nelle vicinanze di Ponte Milvio, la notte del 27 Ottobre, alla vigilia della battaglia, Costantino fece un sogno in cui gli apparve una croce con su scritto "In questo segno vincerai !", e che a causa di tale visione, sconfitto Massenzio, Costantino si convertì al cristianesimo. La vita di Massenzio finì invece in quel Tevere che il giorno prima aveva fatto aspergere di sangue propiziatorio dai suoi indovini.
Nel 306 Massenzio, figlio di Massimiano, prende il potere a Roma scacciando i rappresentanti dell'Imperatore. Intanto, nelle Gallie, Costantino, figlio di uno dei "Cesari" di Diocleziano, succede al padre e stabilisce il proprio dominio su Britannia, Gallia e Spagna, fino ai confini dell'impero, lungo il Reno. Nel 312 d.C., Massenzio a seguito di complessi avvenimenti, minaccia di invadere la Gallia. Lasciata una parte delle proprie truppe a difendere i confini del nord contro le invasioni dei barbari, Costantino inizia la marcia sull'Italia. Al termine di alcuni scontri con gli eserciti di Massenzio, Costantino si impossessa di tutta l'Italia del nord ed inizia la discesa su Roma lungo la via Flaminia.
In Ottobre giunge alle porte di Roma e Massenzio esc dalla città per dargli battaglia presso Saxa Rubra, in un'ansa del Tevere a qualche chilometro a nord di Ponte Milvio. La posizione di Massenzio è assai critica perchè il suo esercito combatterà con le spalle al Tevere, che è stato attraversato su un piccolo ponte in legno. Benchè non si abbiano dati precisi sull'esatto numero dei partecipanti allo scontro, dagli effettivi ricostruiti dagli studiosi si può supporre che Massenzio abbia circa 22.000 uomini contro i 17.000 di Costantino, ma le truppe di quest'ultimo sono veterane delle campagne contro i barbari sul Reno. Il giorno 28 Ottobre ha luogo lo scontro. Le cavallerie di ambedue le parti sono schierate sulle ali, come di regola, mentre le fanterie più esperte si trovano al centro: la guardia pretoriana di Massenzio difende la testa del ponte, al centro dello schieramento.
La battaglia inizia con il consueto scambio di lanci di frecce, giavellotti e pietre tra le truppe leggere, probabilmente con scarsi risultati. Poi le ali avverse di cavalleria si slanciano l'una contro l'altra: le cavallerie "corrazzate" di massenzio caricano con successo il fronte delle cavallerie di Costantino, armate più alla leggera. Costantino, come sempre, si espone di persona e conduce i propri cavalieri in un disperato ma decisivo contrattacco sui fianchi del nemico: le cavallerie corrazzate, sorprese dalla foga del nemico ed incapaci di manovrare rapidamente, si sbandano e volgono in fuga.
Intanto, al centro, i legionari sono coinvolti in un combattimento serrato: le fanterie di Costantino hanno attaccato gli avversari e, poco alla volta, li stanno spingendo verso il fiume. I fanti di Massenzio, poco incoraggiati dal proprio comandante, vista la rotta delle cavallerie pesanti e l'imminenza dell'arrivo sui fianchi dei cavalieri nemici, cedono di schianto e l'arretramento si trasforma in fuga disordinata. Solo la guardia pretoriana resiste con accanimento, alla difesa del ponte, unica via di ritirata per l'intero esercito. Ma il ponte non regge il peso delle truppe in fuga e l'improvviso crollo lascia la maggior parte dell'esercito senza via di scampo. Molti si gettano nel fiume ed annegano trascinati dalla corrente. Lo stesso Massenzioo si lancia nelle acque del Tevere: il suo corpo viene ritrovato più tardi, tradito dal peso dell'armatura. La guardia pretoriana, accerchiata, resiste sul posto fino all'ultimo uomo: questa è la sua ultima battaglia, non sarà mai più ricostituita. Il giorno successivo, Costantino entra trionfalmente a Roma, mostrando la testa mozzata del suo avversario.
Le continue guerre che si succedettero a Roma nell'antichità e nel medioevo danneggiarono sensibilmente il ponte, che venne restaurato molte volte. Un'importante opera di restauro fu affidata da papa Pio VII all'architetto Valadier, che sostituì le testate di legno con quelle di pietra che ancor oggi vediamo. Oltre a restaurare il ponte, Valadier costruì, nel 1805, anche la torretta neoclassica.
Il ponte è decorato da due statue, una dedicata all'Immacolata, l'altra raffigurante San Giovanni Nepomuceno, che venne annegato nella Moldava nel 1393 e da allora protegge tutti coloro che vivono sui fiumi, come i vecchi fiumaroli romani, la cui vita scorre da sempre sotto il "Ponte Mollo".