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Sito del dott. prof. Antonio Iannetti - Gastroenterologo - Endoscopista digestivo


COMPENDIO  DI  MALATTIE  DELL’  APPARATO  DIGERENTE

di  Antonio  Iannetti

CAP.   5

 

EPATITI  CRONICHE  - VIRALI  E  NON -

 

A) EPATITI  CRONICHE  VIRALI

L’ HAV e l’ HEV (virus A ed E) causano epatiti acute che non cronicizzano.

I virus che causano epatiti croniche sono l’ HBV, l’ HCV e l’ HDV (virus B, C, D).

Possono aversi epatiti croniche da virus epatitici minori : Epstein Barr Virus (cercare VCA-IgM), Cytomegalovirus, Herpes virus, Coxsackie-virus,  Adenovirus.

Storia naturale delle epatiti croniche virali.

Virus epatitici causano infezioni acute o croniche e malattie acute autolimitantesi o croniche.

Sia l’epatite acuta che la cronica sono determinate non dalla sola infezione, ma dalla situazione immunologica del soggetto nei confronti del virus.

Es. : nel caso del virus HBV, la malattia è causata dal tentativo di eliminare il virus da parte del sistema  immune mediante necrosi degli epatociti infettati.

Se il tentativo è efficiente la malattia acuta guarisce, se è inefficace la malattia cronicizza.

I pazienti affetti da epatite cronica in genere non ricordano un episodio di malattia acuta.

Se l’ infezione cronicizza senza che il virus danneggi il fegato, il soggetto rimane infettato dal virus, ma non è malato : è il caso del portatore “sano”.

Se l’ infezione cronicizza accompagnandosi a danno epatico persistente si ha l’ epatite cronica.

Istologicamente : quadri di infiammazione e di necrosi epatocitaria.

3 le possibilità istologiche : epatite cronica persistente, epatite lobulare, epatite attiva.

 

1) Epatite Cronica Persistente : infiltrazione degli spazi portali da parte di cellule mononucleate senza estensione dell’ infiammazione nel lobulo.

2) Epatite Cronica Lobulare : infiltrazione degli spazi portali e dei lobuli e necrosi epatica focale.

3) Epatite Cronica Attiva : infiltrazione spazio portale, con cellule mononucleate e con plasmacellule, estensione dell’ infiltrato infiammatorio alla limitante esterna (piece-meal-necrosis) o nel lobulo con setti attivi incompleti o completi, capaci di evolvere in setti completi porto-portali o porto-centrali di connettivo fibroso con vari aspetti di nodularità.

 

Tali quadri istologici non sono correlabili con la prognosi, potendovi essere nel decorso della malattia periodi di quiescenza e di riaccensione. L’ andamento è monitarizzato dalle transaminasi.

Fase cirrotica ; riserva funzionale epatica ; non sintomi ; epatosplenomegalia.

Cirrosi scompensata : ascite - varici - encefalopatia.

 

Presentazione clinica.

Paziente è per lo più asintomatico. Si può avere il sospetto di epatite cronica per alterazione di uno o più esami bioumorali collegati alla funzione epatica : aumento delle transaminasi (sia ALT che AST), della gammaGT, della frazione gamma-globulinica del siero, oppure una riduzione delle piastrine o del tempo di protrombina.

Raramente di sospetta un’ epatite cronica in corso di indagini ecografiche o radiologiche.

Segni chiari di malattia epatica sono : ittero, ascite, epatomegalia, splenomegalia, ematemesi o melena da varici esofagee, MA COMPAIONO IN FASE DI SCOMPENSO CIRROTICO.

Segni aspecifici sono : astenia, febbricola, dimagramento (dopo negatività di indagini per altri organi).

La positività per HBsAg o per anti-HCV in corso di screening per motivi non epatici debbono indurre il medico ad un approfondimento.

Iter diagnostico :

Esami di laboratorio necessari al primo approccio diagnostico :

ALT, AST, gammaGT, fosf.alc., dosaggio delle proteine seriche (quadro proteico elettroforetico), TP, emocromo con conta delle piastrine.

Stadi iniziali : aumento AST e ALT, gammaGT, senza altre anormalità biochimiche.

Stadi più tardivi : ipoalbuminemia, ipoprotrombinemia, piastrinopenia, aumento della frazione gammaglobulinica del siero.

Stadi avanzati : ALT e AST normali.

 

Determinazione dell’ etiologia.

Dati clinici ed anamnestici.

Esami ematologici :

n     HBsAg

n     anti-HCV

n     autoanticorpi

n     ANA (anticorpi anti-nucleo)

n     anti muscolo liscio (AML)

n     antimitocondrio (AMA)

n     ferritinemia

n     colesterolemia

n     trigliceridemia

n     ceruloplasminemia

n     alfa-1-antitripsinemia.

Importante ricordare la frequente sovrapposizione tra infezioni virali e fenomeni immunitari.

Es. : epatiti D e autoanticorpo LKM ; epatiti C ed autoanticorpi LKM ed ANA.

Possibilità che il virus slatentizzi predisposizione genetica all’ autoimmunità.

 

Accertata l’epatopatia e riconosciutane l’etiologia, è indicata la bx epatica.

Essa verifica il tipo di danno, la sua entità, la presenza o meno di fibrosi.

 

Terapia

Lamivudina è indicata nelle Epatiti B (profilassi per i trapiantati).

Ribavirina riduce le aminotrasferasi nei pazienti con epatite cronica, ma effetto antivirale irrilevante.

Unici farmaci efficaci sono gli Interferoni.

Interferoni :

sono glicoproteine prodotte da alcuni stipiti cellulari in seguito alla stimolazione da parte di virus, macromolecole e batteri.

3 tipi :

n     alfa o leucocitario, prodotto dai leucociti ;

n     beta o fibroblastico, prodotto dai fibroblasti e dalle cellule epiteliali ;

n     gamma od immune, prodotto dalle cellule immunocompetenti.

L’uso nel campo delle epatiti virali croniche è dei primi due.

L’IFN alfa è stato il più usato. Ha azione antivirale ed immunomodulante. Attiva una serie di enzimi cellulari, tra cui le oligoadenilato-sintetasi, che inibiscono la replicazione virale. Aumenta l’ attività delle cellule Natural  Killer e stimola i  T linfociti.

 

Risultati voluti :

n     Cessazione della replica virale

n     Normalizzazione delle AT

n     Guarigione istologica

Controindicazioni

n     Malattie autoimmuni

n     Etilismo in atto

n     Patologia infiammatoria della tiroide

n     Cirrosi epatica avanzata

n     Insufficienza renale

n     Cardiopatie gravi

n     Psicodepressione grave

n     Mielodepressione (piastrinopetia < 70.000/mmc).

L’ uso del farmaco è limitato dalla cirrosi poichè la terapia può deteriorare la funzione epatica.

NB : nelle epatiti autoimmuni è indicata terapia con corticosteroidi e/o azatioprina.

Nelle forme associate : virus C ed autoanticorpi :

n     se pazienti giovani con epatite C ed autoanticorpi : iniziare con steroidi e poi IFN se i primi non efficaci ;

n     se pazienti adulti con epatite C ed autoanticorpi  LKM : usare l’ IFN ;

n     se pazienti adulti con epatite C ed autoanticorpi ANA e/o antimuscolo liscio a basso titolo (inferiore a 1 :80 ) allora usare l’ IFN.

Effetti collaterali dell’IFN :

Immediati :  malessere, febbre, brividi, mialgie, cefalea, debolezza  (somministrare tachipirina), diminuiscono e cessano dopo 2-3 settimane di terapia.

Tardivi : astenia, mialgie, cefalea, diminuzione appetito, calo ponderale, sonnolenza, irritabilità, caduta dei capelli, depressione, instabilità emotiva ; reversibili con riduzione o sospensione della terapia.

 

 

1.  Epatite  cronica  B

10% delle infezioni primarie cronicizza. 40% delle infezioni croniche dà il portatore sano.

60% diventa epatite cronica che può evolvere in cirrosi.

Statistica : su 100.000 infettati : 90% infezione primaria subclinica, 10% epatite acuta ; 10% dei 100.000 infettati > cronicità : e di questi 40% asintomatici (portatori sani)  e  60% epatiti croniche delle quali la metà croniche persistenti (guariscono) e metà croniche attive e quindi cirrosi, delle quali il 10% epatocarcinoma.

 

Diagnostica.

Presenza dell’ HbsAg indica vari tipi di infezione B :  valutare i marcatori diretti e indiretti di replica virale e di malattia.

a)     Marcatori diretti (e quindi infezione attiva) : HBV-DNA e HBeAg nel siero, HBcAg nel fegato (biopsia) ;

b)     Marcatori anticorpali indiretti di replica / malattia : IgG anti HBc ad alto titolo, l’ IgM anti-HBc la cui presenza e titolo correla con la fase acuta.

c)      L’anti-Hbe non ha significato diagnostico preciso, ma va interpretato alla luce dei dati clinici e virologici. E’ presente  sia in portatori di HBsAg con ALT normali senza HBV-DNA in circolo (portatore cronico sano) sia in pazienti con epatite cronica sostenuta  da virus B mutato nella regione pre-core (epatite B atipica).

 

Decorso

Infezione è cronica se HBsAg rimane oltre 6 mesi - 1 anno e anti-HBsAg non compare.

Le IgM anti-Hb-core compaiono nella fase acuta e le IgG anti-Hb-core seguono ; persistono mesi o pochi anni le IgM, per sempre le IgG.

Epatite cronica B  tipica.

Virus B  tipico (selvaggio) cioè prototipo maturo che induce epatite acuta e produce HBeAg.

E’ caratterizzata dalla presenza dell’ HBV-DNA e dell’ HBeAg nel siero  e presenza di HBcAg nel fegato. La replicazione virale produce una reazione immunomediata nell’ospite infetto che costituisce il momento patogeno : l’anticorpo anti-Hbcore IgM è presente nel siero ad alto titolo (fase acuta o di replica virale). In una minoranza di pazienti l’ infezione attiva perdura indefinitamente conducendo alla cirrosi HBeAg positiva.

Nella maggior parte dei casi la replica virale si riduce con il passare degli anni ed ha luogo la sieroconversione da HBeAg ad anti-Hbe. C’ è un movimento costante delle ALT. Cessando la replica virale cessa anche lo stimolo patogeno che sostiene la flogosi epatica.

Le conseguenze mediche dipendono dal tempo in cui il virus si è potuto replicare : se il momento replicativo è stato breve, il fegato rimane o ritorna normale, se è stato prolungato la necroinfiammazione e la conseguente rigenerazione epatica possono avere sovvertito la struttura epatica e ne residua una cirrosi.

 

Epatite cronica B  atipica.

In pazienti epatopatici l’infezione cronica da HBV può essere sostenuta da una popolazione virale costituita in gran parte da un virus B mutato nella regione pre-core, incapace di esprimere l’ HBeAg.

L’atipia sierologica è che è presente l’ HBV-DNA nel siero ed è presente l’ HBcAg nel fegato, ma non è presente l’ HBeAg nel siero - ritenuto il tipico marker di replica virale - ma è presente l’ anti-HBeAg. Non è chiaro come il ceppo virale mutato si affermi sul ceppo originario selvaggio.

I pazienti con infezione B atipica sono adulti (forma rara nell’infanzia) e presentano epatiti croniche HBsAg positive e senza il riscontro di un esordio acuto. L’ evoluzione solitamente è severa oppure ad andamento recidivante sia della viremia che della citolisi, con periodi di remissione umorale ed assenza di replica virale ; le IgM anti-HBc seguono l’andamento della viremia.

 

Portatore sano di HBsAg.

Soggetti infetti dall’ HBV che non hanno malattia epatica.

Siero : assenza di HBeAg e di HBV-DNA ; presenza di anti-Hbe.

Infezione primaria inapparente.

Rapida cessazione della replica virale, non acquisizione di immunità all’ HBV, passaggio alla fase di infezione integrata.

Iter diagnostico nei soggetti positivi (per caso) al test HBsAg.

Può essere espressione di infezione primaria subclinica, oppure essere espressione del periodo di incubazione di un’epatite B.

In genere è espressione di un’infezione “cronica”  da HBV.

Per conferma si richiederà presenza dell’ HBsAg nel sangue per 6-12 mesi (osservazione del soggetto per tale periodo).

Accertamento di eventuale epatopatia (ALT e altre prove di funzionalità epatica) e del tipo di infezione da HBV (controllando l’ andamento di HbeAg / anti-Hbe).

A) Con funzionalità epatica normale il soggetto può essere :

1. HBeAg positivo (bambini, emodializzati, immunodepressi) e bisognerà seguire il soggetto con soli esami bioumorali ogni 4-6 mesi ; biopsia solo se compaiono segni di alterazione di funzionalità epatica.

2. HBeAg negativo e anti-Hbe positivo, e allora va considerato portatore sano di HBsAg.

Controlli periodici ogni 6-12 mesi (funzionalità epatica e stato sierologico dell' HBV).

Sua infettività è scarsa, non nulla.

B) Con funzionalità epatica anormale il soggetto può essere :

1. HBeAg positivo, è indicata la diagnostica completa dell’epatite cronica,anche bx epatica.

2. HBeAg negativo o anti-Hbe positivo, il siero va esaminato per HBV-DNA ed IgM anti-HBc.

Se tale test è positivo è probabile infezione da HBV con virus mutante.

Se i due tests sono negativi, epatopatia con causa diversa da HBV.

 

Terapia  dell’epatite cronica B : INTERFERONE

Nell’epatite cronica B tipica la risposta che si vuole ottenere è la scomparsa dell’ HBV-DNA e dell’ HBeAg dal siero, la normalizzazione delle AT e la sieroconversione ad anti-Hbe.

Risponde il 50% degli adulti.

5 Milioni di Unità di IFN al dì sottocute per 16 settimane .  Diminuzione precoce dell’ HBV-DNA sierico e sua scomparsa in quarta - dodicesima settimana. Segue l’eliminazione dell’ HBeAg. Dopo due settimane ancora sieroconversione ad anti-Hbe. Rare recidive (7%).

 

Nell’epatite cronica B atipica si somministrano 6-9 Milioni U di IFN a giorni alterni per 6 mesi. La risposta è costituita da normalizzazione delle AT e scomparsa della viremia.

Rispondono all’inizio 70%, ma 80% recidiva con ritorno della viremia dopo sospensione dell’IFN. Solo 15% elimina il virus in modo persistente.

 

 

2.  EPATITE  CRONICA  D

Storia naturale

L’ HDV può infettare il paziente assieme all’ HBV (coinfezione)  oppure infettare soggetti portatori cronici dell’ HBV (sovrainfezione).

I soggetti immuni da epatite B perché vaccinati o per pregressa infezione che li ha immunizzati sono protetti anche dal virus D.

a) Nella coinfezione si ha un’ epatite causata sia da HBV che da HDV che di solito si risolve con eliminazione di entrambi i virus e con immunità attiva acquisita.

b) Nella sovrainfezione l’effetto “helper” necessario all’ HDV per replicare è fornito dall’ HBV preesistente. Nel 90% dei casi l’ infezione da HDV cronicizza trasformando il portatore di HBV in portatore cronico di HBV e HDV ; solo nel 10% dei casi ritorna ad essere solo portatore di HBV.

 

Diagnostica

Marcatori diretti o indiretti.

Diretti : antigene Delta e HDV-RNA, rinvenibili nel siero e nel fegato. La ricerca dell’ antigene nel siero non è disponibile in commercio. La ricerca nel fegato presuppone la bx epatica.

La diagnostica sierologica di infezione Delta si basa su anticorpo totale anti-Delta, che misura sia la componente IgG che IgM anti-Delta. L’ IgM anti-HD indica un’ epatite cronica Delta in corso. L’ anti-HD totale (IgG) è rinvenibile in assenza di IgM anti-HD anche in soggetti HBsAg negativi (con anti-HBs positivo) : esso rappresenta in tal caso la cicatrice sierologica  di una pregressa infezione HBV / HDV.

 

Decorso clinico e sierologico.

Coinfezione

Manifestazioni cliniche variabili.

La maggioranza delle coinfezioni si presenta clinicamente come epatiti acute di gravità media senza differenze particolari dall’epatite B classica. Spesso l’ andamento è difasico, con due picchi di citolisi separati da una o più settimane. La risposta anticorpale all’ HDV è di solito lenta : la presenza dell’ IgM anti-HD è breve (solo qualche settimana). L’ anti-HD totale può persistere qualche anno dopo eliminazione dell’ HDV.

Nelle forme gravi sul profilo sierologico dell’ HBV si sovrappone il profilo sierologico dell’ HDV.

 

Sovrainfezione

Causa epatiti severe che assumono non raramente decorso fulminante.

La malattia acuta è simile all’epatite B classica.

La risposta anticorpale del portatore sovrainfettato è immediata e sostenuta.  Entro qualche giorno compare l’ IgM anti-HD, poi l’ IgG anti-HD. L’ HBsAg all’inizio può risultare non dosabile, ma ricompare dopo qualche settimana.

Nella sovrainfezione che evolve verso la cronicità, gli anticorpi anti-HD sia totali che IgM salgono a titoli elevati e perdurano.

Nel 15% dei pazienti sovrainfettati che sviluppano epatite cronica Delta il decorso della malattia è sintomatico e progressivo verso la cirrosi. Nel rimanente 85% dei casi l’ evoluzione a cirrosi è  rapida ma asintomatica. In questi casi in genere la concomitante infezione da HBV è inattiva (assenza di HBV-DNA, presenza di anti-Hbe).

 

Terapia

Epatite D cronica : si vuole ottenere normalizzazione  AT e cessazione della viremia con scomparsa dell’ HD-Ag intraepatico.

50% dei pazienti con epatite cronica D risponde alla terapia con IFN : normalizzazione delle AT, calo dei marcatori di replicazione dell’ HDV. MA il 70% di coloro che rispondono alla terapia, appena sospeso IFN, recidivano.

SOLO 15% dei pazienti trattati risponde appieno alla terapia con IFN.

TERAPIA : 9-10 MILIONI di U IFN a giorni alterni, da continuare per 12 mesi dopo normalizzazione AT che avviene in 2-3 mesi.

GUARIGIONE = scomparsa dell’ HD-Ag intraepatico, dell’ HDV-RNA sierico + sieroconversione da HBsAg ad anti-HBsAg  (tale evento è tardivo).

 

 

3.  EPATITE  CRONICA  C

DIAGNOSI

Presenza di anti-HCV o del genoma virale HCV-RNA nel siero.

n     anti-HCV. Si misura con metodiche immunoenzimatiche commerciali di seconda generazione. Per ridurre il rischio di false positività : tests RIBA II (immunoblot).

n     HCV-RNA. Si misura dopo amplificazione genomica con tecnica della Polymerase Chain Reaction. HCV-RNA nel siero indica infezione in atto. Buona correlazione tra HCV-RNA serico ed epatico ed anti-HCV (95%). Nel 5% presenza del genoma HCV-RNA non è accompagnata da anti-HCV (periodo “finestra”).

 

Storia naturale

Incubazione : 6-12 settimane.

La maggioranza dei contagiati sviluppa un’ infezione asintomatica ; solo 5% dei soggetti ha sintomi clinici. Tendenza alla cronicizzazione ; 50% epatiti post-trasfusionali > cronicità.

Oltre 25% dei pazienti con epatite cronica C sviluppa cirrosi.

10% delle cirrosi sviluppa epatocarcinoma.

 

Decorso clinico e sierologico

Infezione primaria.

Contagio e poi, entro pochi giorni, fase viremica.

Epatite compare in 3-5 settimane ; più tardiva nelle forme sporadiche (intese come forme ad etiologia diversa), precoce nelle post-trasfusionali. Variabilità clinica notevole : in genere anitterica, aumento AT ridotto rispetto alle epatiti A e B acute.

Risposta anticorpale dopo 20 settimane dsll’ infezione (5 mesi) e dopo qualche settimana dall’ esordio. Tempo di comparsa anticorpale ha comunque un “range” da 2 a 52 settimane (12 mesi). Questo anticorpo è assente nella fase di incubazione e nella fase precoce di malattia acuta (periodo finestra). Perciò un test negativo in paziente con epatite acuta ad etiologia indefinita non consente di escludere un’ epatite C (“periodo finestra”). Occorre ripetere il test dopo qualche settimana o eseguire il test  HCV-RNA.

 

Infezione cronica

Segue ad un’ infezione primaria sintomatica o asintomatica. La viremia persiste. La risposta anticorpale verso tutti gli antigeni virali permane.

La positività anticorpale si correla con presenza di HCV-RNA nel siero e nel fegato (95%).

 

Decorso dell’epatite cronica C è subdolo ed asintomatico. AT fluttuano nel corso degli anni. Talora si ha un andamento con recidive acute. Nelle fasi iniziali aumento delle AT è minimo (x 2 volte).  Nel corso degli anni arriva ad aumenti x 2 sino ad 8 volte il valore massimo. GammaGT seriche tendono ad essere più elevate che nelle epatiti croniche B e D. Correlazione  tra HCV-RNA del siero ed epatopatia.

Crioglobulinemia mista essenziale si accompagna spesso ad infezione da HCV. La relazione tra l’anomalia proteica (crioglobulinemia) e l’infezione virale non è nota.

In un terzo degli alcolisti si trovano l’ anti-HCV o l’ HCV-RNA.

Gli alcolisti con infezione virale sopravvivono meno a lungo.

 

SOGGETTO  POSITIVO  per  HCV :  ITER   DIAGNOSTICO

Confermare la positività con test RIBA e determinare lo stato di funzionalità epatica.

1. SE confermata positività per anti-HCV e AT elevate, allora è epatite cronica HCV : controllare ogni 2 mesi AT e controllo finale a 6 mesi dell’anti-HCV.

2. SE è confermata la positività per anti-HCV ma AT normali, controlli bimestrali delle AT per 12 mesi e controllo annuale dell’anti-HCV.

2-A. SE  AT normali e anti-HCV persiste positivo è PORTATORE CRONICO “SANO” di VIRUS C (o soggetto guarito da epatite C con cicatrice immunologica).

2-B. SE le AT si alterano durante il follow-up, il paziente  ha un’epatite cronica C.

 

Terapia.

Obbiettivo : normalizzazione delle AT e scomparsa della viremia.

NB : solo riduzione (anche cospicua) degli enzimi AT non è risposta soddisfacente.

50% dei pazienti risponde a IFN, ma 50% dei responders presenta recidiva dopo sospensione di IFN. TOTALE 25% dei trattati risponde in modo definitivo ; 50% non risponde ; 25% risponde ma recidiva !

3 Milioni di IFN sottocute a giorni alterni per 2 mesi : se le AT si normalizzano, continuare per altri 4 mesi ; se rimangono uguali aumentare la dose a 6 Milioni per 2 mesi (doppio). Se le AT ancora anormali, stop, se si normalizzano, continuare per altr 4 mesi.

Risposta permanente è evidenziata entro 2 mesi dall’inizio della terapia  dalla normalizzazione delle AT.

 

 

B) EPATOPATIE  DA  XENOBIOTICI  E  DA  ERRATO  USO  DI  ALCOL

Xenobiotici = farmaci, composti chimici, ambientali, occupazionali, nutrizionali

e alcol

producono danni epatici con una fisiopatogenesi per molti aspetti comune. Invece la prevenzione, la diagnosi e la terapia di tali epatopatie sono differenti.

Compito del fegato - nel metabolismo degli xenobiotici - è la trasformazione di sostanze liposolubili (caratteristica necessaria per attraversare l’ enterocita) in composti idrosolubili (caratteristica necessaria per l’ escrezione biliare o renale).

 

FASE 1 dei processi metabolici epatici avviene nel reticolo endoplasmico liscio dell’epatocita. La idrosolubilità del composto viene aumentata per ossidazione o per idrossilazione ad opera di enzimi la cui sintesi può essere depressa da composti tossici : barbiturici, antiepilettici, rifampicina ed altri. Vi sono anche sostanze che inibiscono questi sistemi enzimatici : acido para-amino-salicilico, cimetidina, amiodarone, ketonazolo, fluconazolo, chinidina, cloranfenicolo, insetticidi vari. I danni sono importanti e possono arrivare ad epatiti fulminanti.

FASE 2 dei processi metabolici epatici include una varietà di sistemi enzimatici, i cui effetti inducono una maggiore idrosolubilità del metabolita prodotto in fase “1”. Alcuni esempi di sistemi enzimatici : Uridindifosfato(UDP)-glucuronil-trasferasi, Solfotrasferasi, Glutation-5-trasferasi, Coniugazione con aminoacidi (glicina, glutamina, ornitina, taurina), N-acetil-trasferasi, Metil-trasferasi.

 

Il danno che si osserva in tutti i soggetti esposti allo xenobiotico è dose dipendente, è riproducibile in modelli animali ed indica una tossicità diretta.

In una minoranza di soggetti il danno è dovuto ad ipersensibilità immunologica. Formazione di legami tra sostanza e proteine porta a complessi antigenici ed alla conseguente sensibilizzazione dei  linfociti T. Si crea una ipersensibilità individuale che può manifestarsi con la ri-esposizione alla sostanza. Es. : alotano (gas anestetico).

 

FISIOPATOLOGIA  DELL’  ALCOL  è diversa.

Etanolo viene assorbito per  80% nel duodeno e nel digiuno prossimale.

-  VIA METABOLICA PRINCIPALE è quella ossidativa : trasformazione in acetaldeide (tossica) da parte delle alcol-deidrogenasi (ADH)  e successiva metabolizzazione ad opera delle acetaldeide-deidrogenasi. Tali processi avvengono principalmente nel fegato, ma iniziano nello stomaco, dove l’alcol-deidrogenasi ADH trasforma il 20% dell’etanolo (meno nelle donne, nelle gastriti atrofiche). Dopo l’ assorbimento, l’ alcol ha veloce diffusione nel cervello, fegato, polmoni. Tessuto adiposo capta solo 4% ! La distribuzione dell’ etanolo è condizionata anche da contenuto in acqua dei tessuti (la curva etanolica nelle donne è più ampia anche per questo). Alcol diffonde attraverso placenta. Nei bimbi il tenore di alcol-deidrogenasi è basso sino a  5 anni.

-  Una seconda via metabolica dell’ alcol è quella ossidativa microsomiale.

 

Capacità massima di metabolizzazione di un adulto viene stimata attorno a 160-180 gr di etanolo al dì .

Interazioni tra alcol e xenobiotici : cimetidina e ranitidina (riducono ADH gastrico) ; elevata alcolemia può inibire il metabolismo di un farmaco per competizione a livello microsomiale. Nel bevitore abituale vi è un accellerato metabolismo dell’ etanolo e di taluni farmaci.

90-95% dell’alcol è escreto come acqua e anidride carbonica. Solo 1% attraverso emuntorio cutaneo. Eliminazione polmonare è 1-3%. Nell’ etilismo cronico è più veloce l’ eliminazione dell’ alcol per adattamento della via ossidativa e della via microsomiale.

 

Prevenzione epatopatie da xenobiotici

800 farmaci potenzialmente epatotossici. Evitare uso contemporaneo di più farmaci.

Tossine alimentari : amanita phalloide > necrosi epatociti.

Molti composti di natura industriale ed alimentare associati ad epatotossicità : arsenico (vinai), rame solfato (uva), tetracloro-etilene (lavaggio a secco), toluene (calzature).

Per esposizione occupazionale a tali sostanze, misure generali di prevenzione.

Prevenzione epatopatie da errato uso di alcol.

Moderata assunzione eleva tasso sierico di colesterolo HDL e riduce tasso di coronaropatia. Composti enologici cui attribuire ciò sono il resveratrolo e le procianidine, contenuti specie nel vino rosso.  “Paradosso francese”. Bere “giusto” quindi : 40 gr di alcol / die adulto maschio, 20 gr./die adulta femmina ; e cioè ½ lt. di vino/die.

Astensione assoluta in gravidanza, allattamento, infanzia ed adolescenza.

Diagnosi e terapia dei danni epatici da xenobiotici.

Difficile individuare il bevitore “pesante” non alcolista. Laboratorio : aumento gamma-GT.

Farmaci possono originare quasi tutti i tipi di epatopatie acute e croniche. Diagnosi di esclusione. Danno epatico > verificare i farmaci assunti negli ultimi 3 mesi.

Non ci sono prove di laboratorio che indichino la natura del danno.

Biopsia-istologia precisa il tipo di danno. Positività di prove virali può sviare.

Rapporto causa effetto (sostanza-danno) :

n     tipo del danno epatico è quello noto per quel farmaco

n     non sono evidenti altre possibili cause di epatopatia

n     sospensione del farmaco è seguita da remissione del danno epatico

n     una seconda somministrazione del farmaco (accidentale) riaccende il danno.

Clinica delle epatopatie da farmaci è spesso indistinguibile da altre forme.

Nella forma tossica concorre il danno midollare o renale. Epatiti acute da farmaci sono più severe di quelle virali. Un quarto delle necrosi acute epatiche associato a xenobiotici.

Più difficile riconoscere epatopatia cronica da composti occupazionali. Infatti l’ andamento è lento e subdolo rispetto alle forme virali, con aggravamento progressivo.

 

Terapia : immediata sospensione del farmaco. Nella necrosi acuta > regime nutrizionale elevato in calorie e carboidrati. La dialisi utile solo nelle necrosi da tetracloruro di carbonio, tricloroetilene, amanita phalloide ed altri tossici. Acetilcisteina (Fluimucil) è efficace  se somministrata endovena entro 8 ore dall’ ingestione di alcuni grammi di paracetamolo a scopo suicida. Trapianto epatico è gold standard.

 

Diagnosi e terapia dell’epatopatia alcolica.

1.      Epatopatia cronica da alcol.

Segni precoci = epatomegalia e/o elevazione delle transaminasi sieriche. Elevazione della Gamma-glutamil-trasferasi e macrocitosi eritrocitaria.

Ecografia individua la steatosi epatica.

Bx epatica permette di accertare il tipo di danno epatico.

Steatosi ed epatite asintomatica sono le forme più frequenti in Italia.

La fibrosi perivenulare è segno di involuzione in cirrosi. Nella fibrogenesi intervengono citochine, cellule di Kupfer e cellule di Ito (lipociti).

2. Epatopatia alcolica acuta.

E’ frequente nei paesi anglosassoni, con tassi di mortalità fino al 50%.

Istologia è quella di una epatite severa, spesso sovrapposta ad una cirrosi già sviluppata. Necrosi degli epatociti, infiltrazione di polimorfonucleati e accumuli di microfilamenti nel citoplasma degli epatociti (Corpi di Mallory).

 

La frequenza di carcinoma epatocellulare tra le cirrosi da etanolo è simile a quella delle forme virali. Nell’epatite acuta sintomatica è stato osservato un miglioramento con i cortisonici e con il propil-tiuracile. Anti-tiroideo per rallentare l’ accellerato catabolismo nell’ alcolista.

La storia naturale delle forme abituali di epatopatia alcolica, steatosi, epatopatia cronica, cirrosi è migliorata solo dall’ allontanamento dell’ etanolo. Utile somministrare i folati per la carenza del grosso bevitore. Utile trattamento psico-socio terapico.

Trapianto di fegato  attuabile solo dopo effettiva , lunga e comprovata astinenza.

 

 

C) EPATITI  CRONICHE  INFREQUENTI

Epatopatie dell’ adulto secondarie a difetti metabolici ereditari :

n     Metabolismo del ferro = Emocromatosi

n     Metabolismo dell’ eme = Porfirie

n     Metabolismo del rame = Morbo di Wilson

n     Metabolismo delle proteine secretorie = Deficienza di alfa-1-antitripsina (alfa-AT).

n     Altre epatopatie da difetti metabolici congeniti = interesse pediatrico.

 

a) EMOCROMATOSI

Presenza  eccessiva di ferro nei tessuti = emosiderosi.

Quando è presente danno parenchimale con alterazione funzionale si parla di emocromatosi.

n     Emocromatosi genetica o ereditaria

n     Emocromatosi da sovraccarico di ferro.

 

A)  EMOCROMATOSI GENETICA

E’ malattia ereditaria trasmessa con tratto autosomico recessivo.

C’ è associazione con gli antigeni A3 B7 B14 del sistema HLA.

La frequenza del gene nella popolazione è circa 5%. Nello stato eterozigote solo lieve sovraccarico di Fe nel 33% dei soggetti. Allo stato omozigote si ha malattia nel maschio, mentre nella femmina si ha malattia in forma lieve in una minoranza di casi.

Prevalenza di malattia nella popolazione generale è circa 1 : 300.

 

Fisiopatologia.

Il ferro assorbito dalla mucosa duodenale è circa 1-2 mg./die rispetto al contenuto della dieta che è di  10 - 20 mg / die.

Nell’ adulto il contenuto corporeo è circa 4 gr., di cui 65% nell’emoglobina circolante, 15% nella mioglobina muscolare e negli enzimi tissutali dell’organismo.

Il 20 % residuo (800 mg. nell’uomo e 600 nella donna) è legato alle proteine di deposito ferritina ed emosiderina, in parti equivalenti tra cellule parenchimali epatiche, cellule reticoloendoteliali e muscolatura scheletrica.

Il ferro dei liquidi extracellulari è circa 7 mg (3-5 nel plasma) legato alla transferrina sintetizzata principalmente dal fegato.

Nell’ emocromatosi genetica il contenuto corporeo di ferro può superare i 30 gr. (invece dei 4 del normale !).

2 difetti principali :

n     disturbo della regolazione dell’assorbimento intestinale del Fe

n     abnorme capacità di captazione epatica.

Accumulo di ferro cresce di circa 1 gr. all’anno. Interessa inizialmente il fegato. L’epatopatia cirrotica compare quando il ferro di deposito è superiore ai 20 gr.

 

Quadro clinico

4° decennio di vita ; sofferenza poliviscerale così costituita :

n     malattia epatica evolutiva fino alla cirrosi

n     cute iperpigmentata “bronzina” : deposito di ferro e melanina

n     cardiomiopatia sino allo scompenso emodinamico

n     diabete mellito da siderosi pancreatica  (60% dei casi)

n     insufficienza ipofisaria con susseguente atrofia testicolare e perdita della libido

n     patologia osteo-articolare : osteoporosi con fratture spontanee.

 

Diagnosi.

Documentazione dell’eccessivo deposito parenchimale di ferro ed esclusione di cause secondarie.

Valutazione eccesso Fe corporeo = metodi indiretti (sideremia, ferritina, saturazione della trasferrina) o diretti (determinazione del ferro sulla bx-epatica).

Oppure determinazione con Tomografia Assiale Computerizzata o Risonanza Magnetica che hanno alta specificità (pochi falsi positivi) ma bassa sensibilità (pochi falsi negativi) nel dimostrare ferro nel fegato.

 

Elemento dosato

Valore normale

Valore patologico

Ferro sierico (microgr./dl) (Sideremia)

50 - 150 (norm)

180 – 300 (emocrom)

Sat. Trasferr. (%)

20 - 50 (norm)

80 - 100 (emocrom)

 

Ferritina serica (ng./ml.)

20 - 300 (norm)

500 - 6.000  (emocrom)

Concentr. epatica di Fe(microgr./gr. peso secco)

300 - 1.800 (norm)

10.000 - 30.000 (emocrom)

 

Terapia.

Flebotomie (500 ml. di sangue contengono 250 mg. di Fe), prima settimanali, poi mensili, fino a normalizzazione dei parametri biochimici (sideremia  < 150 microgr./dl. ; ferritina < 300 ng./ml ; saturaz. della trasf. < 50%).

Se terapia approntata prima dell’insorgenza di cirrosi e diabete, sopravvivenza sarà normale. In caso di anemia si può usare un chelante del Ferro : desferroxamina - in prolungate infusioni.

E’ importante la diagnosi precoce di emocromatosi nei familiari : determinare sideremia, ferritina e saturazione della trasferrina. In caso di valori sospetti, è indicata la bx epatica per la determinazione del ferro intraepatico.

Determinazione del fenotipo HLA è pure utile in questi casi : familiari con fenotipo uguale a quello del probando sono a rischio elevato di sviluppare emocromatosi.

 

b) PORFIRIE

Sono malattie ereditarie secondarie ad alterazioni della biosintesi dell’eme dovute a difetti enzimatici congeniti.

I singoli quadri clinici sono caratterizzati dall’ accumulo nell’organismo dei precursori metabolici a monte del difetto enzimatico.

Porfirie si distinguono in due tipi : epatiche  ed  eritropoietiche a seconda dell’ organo primariamente interessato dal difetto metabolico.

Le manifestazioni cliniche più frequenti sono le lesioni cutanee da fotosensibilità dipendenti dal deposito cutaneo di porfirie cui si associano segni neurologici, ematologici ed epatici.

 

1. Porfirie epatiche.

Malattie ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante.

Più frequenti nelle donne. Prevalenza : 1-8 per 100.000.

3 forme con specifici difetti enzimatici :

n     porfiria acuta intermittente

n     coproporfiria ereditaria

n     porfiria variegata.

Tali malattie possone esistere in forma latente o presentarsi con attacchi acuti di disfunzione neurologica causati da vari fattori e dall’ effetto neurotossico dell’ ALA (acido delta-amino-levulinico), uno dei precursori dell’ eme. Nelle ultime due forme sono anche presenti manifestazioni cutanee da fotosensibilità con lesioni vescicolo-bollose.

Gli attacchi acuti : dolore colico addominale anche severo, segni neurovegetativi variabili, talora coinvolgimento del SNC (convulsioni, turbe psichiche).

I fattori endogeni responsabili della crisi possono essere (ma non è dimostrato) gli ormoni steroidei femminili (80% dei paz. sono femmine con attacchi nella settimana prima del ciclo mestruale). Numerosi farmaci e sostanze chimiche hanno effetto porfirinogeno.

 

Diagnosi : dosaggio di porfirine nelle urine, specie durante gli attacchi.

Terapia : somministrazione di ematina.

 

2. PORFIRIA  CUTANEA  TARDA  (PCT)

E’ la malattia porfirinica più comune e comprende due forme :

n     congenita

n     acquisita.

La PCT sporadica o acquisita è quella più diffusa. Si osserva prevalentemente in maschi di 50-60 anni con anamnesi di abuso alcolico. Riduzione enzima UPDC (uro-porfinogeno-de-carbossilasi) è documentabile solo nel fegato. Abbondanti quantità di porfirine si accumulano nel fegato e sono escrete nelle urine e nelle feci.

Reperto frequente è aumento della sideremia e della ferritina per abnorme assorbimento di Ferro nell’ intestino.

Quadro clinico :

manifestazioni cutanee di fotosensibilità e malattia epatica.

n     Sulla cute lesioni vescicolo-bollose ad evoluzione crostosa in prevalenza sulle mani e sulle parti esposte del corpo. Si associa ipertricosi ed iper-pigmentazione cutanea.

n     La disfunzione epatica condiziona la prognosi della malattia e va da forme lievi di fibrosi fino a quadri di cirrosi conclamata e scompensata.

Fattori precipitanti :

n     alcol

n     estrogeni

n     ferro

Il danno epatico è dovuto alla siderosi, all’ alcol e all’ effetto epato-tossico del deposito porfirico. L’ alcol esalta il difetto metabolico e promuove l’assorbimento intestinale del ferro.

Diagnosi : dosaggio urinario delle porfirine.

Terapia : flebotomie per ridurre deposito di ferro e porfirine +  sospensione dell’ alcol.

Basse dosi di clorochina o idrossiclorochina possono essere usate.

 

c) MORBO  DI  WILSON   ( Degenerazione epato-lenticolare)

Disturbo ereditario del metabolismo del rame trasmesso con modalità autosomica recessiva. Il gene responsabile della malattia è presente nella popolazione generale allo stato di eterozigote con frequenza variabile di 1 :100  a  1 :200 , mentre allo stato omozigote provoca malattia con prevalenza pari a 1 :30.000.

Patogenesi

Il rame è assorbito normalmente nell’ intestino, ma si accumula in eccesso per difetto primario della escrezione biliare del metallo. L’accumulo epatico si accompagna a deficit plasmatico di ceruloplasmina, proteina vettrice del rame, sintetizzata dal fegato.

 

Manifestazioni cliniche :

dovute all’ eccessivo accumulo tissutale del rame, che inizia a livello epatico e successivamente si estende agli altri organi ed al cervello.

La malattia si manifesta in genere nell’adolescenza e nella vita adulta.

I segni clinici sono correlati alla compromissione epatica  nel 45% dei casi.

Nel 25% dei pazienti c’è contemporanea comparsa di segni di sofferenza pluriviscerale.

1. Le manifestazioni epatiche sono più precoci di quelle neurologiche.

Più spesso il quadro è quello di cirrosi epatica post-necrotica con insufficienza funzionale, ascite ed emorragia digestiva da varici esofagee.

2. Manifestazioni neurologiche : tremori alle estremità, disartria e movimenti coreo-atetosici.

Possono coesistere disturbi psichiatrici. La lesione responsabile - documentabile con TAC e RMN - è processo di degenerazione, secondario all’ abnorme accumulo di rame, che coinvolge il nucleo lenticolare ed i gangli della base.

3. Deposito corneale di rame sempre presente e diagnostico nei pazienti con segni neurologici ed è responsabile del tipico anello di Kayser-Fleischer di colore giallo-bruno o verdino, visibile in oftalmoscopia con lampada a fessura.

4. Molti pazienti presentano disfunzioni renali con proteinuria e idrossiprolinuria e talora sofferenza ossea di tipo malacico.

 

Diagnosi.

Anello di Kayser-Fleischer  +  ceruloplasmina serica < 20 mg./dl.

Oppure bx epatica per documentare accumulo di rame.  Concentrazioni  > 250 microgr./gr. di fegato secco è diagnostico di malattia. La concentrazione normale di rame nel fegato è 15-55 microgr./gr. di fegato secco.

Difficile diagnosi se ceruloplasmina è normale ed  epatite severa che controindica bx.

Test da carico con rame radioattivo.

Terapia.

Penicillamina, chelante del rame, farmaco di elezione. Dose : 1gr./die produce una escrezione urinaria di rame da 2 a 5 mg./24 ore. Dopo vari anni, con il ridursi dei depositi di rame, la cupruria scende a 0,5-1 mg.

Associare piridossina (25 mg./die) perché penicillamina è suo specifico antagonista.

E’ importante la diagnosi precoce del M. di Wilson nei familiari.

Ricercare anello di Kayser-Fleischer e determinare la concentrazione serica di ceruloplasmina nei gemelli, cugini e figli di pazienti affetti da m. di Wilson.

 

d) DEFICIT DI ALFA-1-ANTITRIPSINA

L’alfa-1-antitripsina è il maggiore inibitore proteasico extra-cellulare dell’organismo.

E’ una glicoproteina sintetizzata dal fegato che ha un’emivita di 4-5 giorni ed appartiene alla banda delle alfa-1-globuline.

La situazione genetica di deficit di alfa-1-AT ha espressività clinica variabile : dalla patologia respiratoria enfisematosa prevalente nell’adulto, alla sindrome colestatica nei neonati, all’epatite cronica attiva fino alla cirrosi.

Rischio di sviluppare una cirrosi epatica negli adulti con deficit di alfa-1-antitripsina, è circa del 10% doppio nell’ uomo rispetto alla donna. E’ dubbio il significato patologico dello stato eterozigote anche se si suppone una maggiore labilità epatica a noxae patogene.

Terapia : incurabile il difetto metabolico. Terapia sintomatica.

Diagnosi : dosaggio serico della alfa-1-antitripsina + determinazione fenotipica.

 

 

 

 

CAP.   6

 

CIRROSI  EPATICA  E  SUE  COMPLICANZE

Definizione anatomo-patologica di cirrosi : quadro macroscopico di nodularità e fibrosi della superficie epatica e quadro microscopico di rimaneggiamento della struttura epatica sostituita da noduli di rigenerazione e deposizione di fibrille collagene che li delimitano.

 

Questo è il risultato di tentativi di riparazione del danno che diversi agenti sono in grado di provocare al fegato : alla necrosi epatocitaria segue il tentativo di riparazione e ricostruzione.

Si ha un progressivo accumulo di collagene ad opera delle cellule di Ito (o cellule stellate), per solito deputate all’ immagazzinamento di vit. A ; per stimoli infiammatori cronici > cellule Ito attivate da citochine > aumentano di numero > carattere simile a fibroblasti > sintetizzano collagene. Ne segue : ostacolo al deflusso ematico intraepatico (Ipertensione Portale) e insufficienza funzionale epatica.

 

DIAGNOSI

Non sintomatologia clinica soggettiva : essa è presente o per epatite ancora attiva o per complicazioni della cirrosi.

Sospetto diagnostico in base ad anamnesi di epatite, o per ipertensione portale, o eccesso di alcol. Epatomegalia + aumentata consistenza. Splenomegalia ancora più diagnostica. Eritema palmare, gli “spider nevi” (minute formazioni vascolari cutanee a flusso centrifugo) localizzate al tronco, agli arti superiori, al collo.

I dati di laboratorio : normali o ipertransaminasemia + markers delle epatiti virali + ipergammaglobulinemia + piastrinopenia (primo segno).

Edemi periferici, ascite, emorragia digestiva rappresentano già complicanze.

Compare tra 50 e 70 anni. Sesso maschile più colpito 2-3 :1.

 Fattori etiologici : virus epatitici e alcol sono i più rilevanti in termini quantitativi in Italia.

HCV = 40%, HBV = 15-20%, alcol = 15% dei malati. Alcol è aggravante anche in forme virali. 4-5% hanno un’ etiologia autoimmune.

 

Elenco fattori etiologici :

-alcol  -epatiti virali (HBV, HDV, HCV)   -epatiti autoimmuni

-Malattie metaboliche =  Emocromatosi (sovraccarico di Fe), Wilson (sovraccarico di Rame), deficit alfa1-antitripsina, fibrosi cistica, glicogenosi, galattosemia, tirosinemia ereditaria, intolleranza ereditaria al fruttosio, teleangectasia emorragica ereditaria, porfiria.

Malattie biliari = ostruzione biliare extraepatica, intraepatica, CBP, Colangite Sclerosante.

Malattie da alterato deflusso venoso = m. veno-occlusiva di Budd-Chiari, insufficienza cardiaca.

Farmaci.

By-pass intestinale per obesità.

Alimentazione parenterale totale prolungata.

Sarcoidosi.  Sifilide (neonato).

Etilogia sconosciuta (criptogenetica).

 

BASI  FISIOPATOLOGICHE

La necrosi epatocitaria avviene per processo flogistico : plasmacellule e linfociti negli epatociti. Riparazione cicatriziale avviene con deposizione di collagene che crea ponti fibrosi (bridging necrosis) porto-portali e porto-centrali.

Quadri istologici differenti in rapporto ad etiologia :

alcol = steatosi, steato-fibrosi, rigonfiamento epatocitario, corpi di Mallory

Emocromatosi: siderosi epatocitaria, minima componente infiammatoria ;

Blocco al deflusso venoso : lesioni cellulari a livello centrolobulare e ad esse segue deposizione di collagene.

 

CLINICA  -  STORIA  NATURALE

A) Fase asintomatica : Graduale passaggio da fase virale alla cirrosi : progressiva riduzione degli indici di infiammazione (transaminasi, ipergamma-globuline) Segue periodo lungo asintomatico (o vaga sintomatologia) che può durare anni.

IP = circoli collaterali (portocavali, in particolare varici dell’esofago) da indagare precocemente. Riduzione attività protidosintetica (albumina, TP) e della capacità detossicante (ammoniemia).

 

B) Fase sintomatica (di scompenso) : da fase asintomatica di iniziale scompenso si passa ai primi sintomi di scompenso : edemi periferici (ipo-proteinemia), ascite (ipoproteinemia + IP), encefalopatia (ridotta attività epatica + anastomosi porto-sistemiche aperte), deficit coagulativi (tardivi). Ittero colestatico senza prurito è scompenso grave.

 

C)    Complicanze.

1.Emorragia digestiva (rottura varici o gastropatia congestizia o UG o UD) è complicanza.

2. PERITONITE  BATTERICA  SPONTANEA

Ascite + dolori addominali + febbre.  Provocata da aumentata permeabilità della parete intestinale a causa della stasi venosa indotta dalla IP. Diagnosi : conta leucocitaria su liquido ascitico superiore a 1.000 / mmc. Antibiotico via venosa a dosi elevate attivo in particolare su Gram-negativi. Mortalità 40%.

3. ASCITE  EMORRAGICA

Dolori addominali + tensione ascite + anemizzazione = emorragia intra-addominale (necrosi di nodulo epatico neoplastico). Puntura esplorativa dell’ ascite per diagnosi.

4. ASCITE  TUBERCOLARE

Rara ma grave complicanza. Esame del liquido ascitico (essudativo) o la laparoscopia sono diagnostici.

 

EVOLUZIONE  E  PROGNOSI

Prognosi diversa secondo fase della diagnosi (compenso o scompenso). Se compenso segue un lungo periodo di asintomaticità prima dell’ insorgenza dei segni di scompenso possono passare anche 15-20 anni. Effettuare solo controlli regolari : ecografia, transaminasi + protidosintesi + colestasi. Evitare eccessi lavorativi + epatotossici.

 

Scompenso : decorso dura qualche anno ; se decorso della malattia è lungo e non ci sono scompensi ascitici o emorragici, evoluzione è cancro (HCC). Ecografia = diagnosi precoce dell’ HCC = dimensioni.  Non oltre 3,5 cm. = resezione o alcolizzazione, trapianto.

 

Etiologia non influenza prognosi ; se agente eliminato (es.alcol) prognosi migliora.

O eliminazione di Ferro o Rame. Rimozione dell’ ostacolo biliare nella CBSecondaria.

Per la prognosi : classificazione di Child.

Calcolo del Child-Plugh  (criteri dal Brit J Surg 1973, 60 : 646) :

Punteggio

          1

              2

             3

Bilirubina

<2

 2-3

>3

Albumina

> 3,5

 2,8 – 3,5

  < 2,8

Attività protrombinica

(allungamento secondi ‘’)

(% dell’ attività)

 

 1 – 3 sec

 

  > 65 %

 

  4 – 6  sec

 

    65 – 45 %

 

 > 6 sec

 

  <  45 %

Ascite

assente

Clinicamente evidente o presente all’ ecografia o pregressa (non presente ora ) per terapia diuretica

Presente e poco trattabile con terapia medica

Encefalopatia

assente

Grado : 1 - 2

Grado :  3 - 4

Risultati :

Gruppo A  =  5 – 6 punti

Gruppo B  = 7 – 9 punti

Gruppo  C  =  10 – 15 punti

 

DIAGNOSI

Istologica : struttura epatica sovvertita, con noduli di rigenerazione e di fibrosi.

Quadro clinico + dati di laboratorio + ecografia sono sufficienti per diagnosi anche senza bx. In fase iniziale di assoluto compenso solo bx epatica o laparoscopia sono diagnostiche.

 

CLINICA

Epato-spleno-megalia  95% cirrosi ; solo epato-megalia = anche epatite cronica.

Se presenti :ascite, encefalopatia, ittero, carenza nutrizionale  = diagnosi certa.

 

LABORATORIO

Nessun esame è specifico ; + dati clinici + dati strumentali = diagnosi.

Etilogia = markers virali, di auto-immunità, di danno alcolico, da sovraccarico di Fe, Cu, ecc...

Entità del danno parenchimale in atto : transaminasi.

Funzione protidosintetica : albumina, protrombina, colinesterasi.

Presenza di colestasi : bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil-traspeptidasi.

Riduzione conta piastrinica (meno di 50.000/mmc.) ; esclusa malattia ematica, è il più sensibile indice laboratoristico, di solito non associato a sindrome emorragica dovuta a caduta dei fattori umorali della coagulazione.

Laboratorio importante per monitorare e seguire l’ evoluzione della malattia (indici di danno parenchimale, di sintesi proteica, di colestasi). Anche dosaggio alfa-feto-proteina come indicatore specifico (valori superiori a 500 ng / ml sono indicativi di carcinoma epatico primitivo).

 

METODICHE  DI  IMMAGINE

ECOGRAFIA

Importante, innocua, poco costosa. Informazioni su struttura epatica, su segni di ipertensione portale e sue conseguenze (alterazione di flussi, circoli collaterali - con doppler). Es. : vena porta > 15 mm. diametro = IP

Controlli per identificare lesioni focali = carcinoma epatico primitivo = LOS

BX  EPATICA

Diagnosi di certezza. Altre indicazioni : attività del processo epatico, etiologia dello stesso (colorazioni per antigeni virali, ferro, rame, alfa-1-anti-tripsina). Eseguita sotto controllo ecografico = meno rischi. Se piastrine < 60.000 o TP < 60% o ascite  allora = laparoscopia.

ENDOSCOPIA

Per controllo varici esofago, gastropatia congestizia 1 volta/anno EGDscopia.

Se emorragia digestiva alta = diagnosi e terapia endoscopica (sclerosi varici, legatura, cauterizzazione con laser). Misurazione pressione varici.

 

TERAPIA

Terapia della cirrosi in fase di compenso = dieta equilibrata e varia, no alcol, no farmaci epatotossici e gastrolesivi.

Efficacia colchicina ? 1mg./die per 5 gg./week per ridurre fibrillogenesi.

Terapia più radicale di cirrosi avanzata = trapianto ; molto costoso, bassa disponibilità + limitazioni intrinseche = HBsAg+ pongono problemi per grande frequenza di reinfezioni del fegato trapiantato con evoluzione ad insufficienza epatica nonostante terapia profilattica intensiva con antisieri ad alto contenuto di anticorpi anti- HBs.

Pazienti con cirrosi epatica auto-immune o cirr.bil.prim. = recidiva del processo di base.

 

COMPLICANZE  DELLA  CIRROSI

 

A) IPERTENSIONE  PORTALE

E’ sindrome clinica caratterizzata da incremento patologico della pressione vigente nella vena porta (normalmente è circa 5-7 mm Hg) e dalla formazione di circoli collaterali che deviano il sangue portale verso la circolazione sistemica, saltando il filtro epatico (circoli collaterali porto-sistemici).

 

CAUSE

Epatopatie croniche - cirrosi di qualsiasi etiologia - epatopatie alcoliche - carcinoma epatocellulare infezioni parassitarie (schistosomiasi) - trombosi vena porta - occlusione vene sovraepatiche - atresia vene sovraepatiche (Budd Chiari).

 

Complicanza principale della IP è emorragia da rottura di varici gastroesofagee o da alterazioni circolatorie della mucosa gastrica (gastropatia ipertensiva portale).

Inoltre la IP gioca ruolo importante nella genesi di altre complicanze della cirrosi : ascite ed encefalopatia porto-sistemica.

 

Circolo portale = mesenterica sup. + mesenterica inf. + vena splenica = vena porta.

Più “a monte” = vena gastrica sinistra, vena ombelicale obliterata e riabitata, Retzius, plesso venoso rettale superiore.

Più in dettaglio :

n     V.Porta > v. gastrica sin. > plesso esofageo > emiazigos > azigos > v. cava sup.

n     V. Porta > v. ombelicale (affluente della v. porta, ramo sinistro, di solito obliterata) > plesso venoso paraombelicale > toraciche interne o mammarie > ascellare > giugulare > tronco brachio-cefalico > cava sup.    oppure  plesso venoso paraombelicale > epigastriche superficiali e profonde > v. femorale > iliaca esterna > iliaca comune > cava inferiore.

n     RETZIUS = comunicazione tra radici delle vene mesenteriche (pancreatiche e lienale) e piccole vene affluenti delle vene addominali parietali (lombari e sacrale mediana) e viscerali (spermatiche interne e renali) > cava inferiore.

n     PLESSO EMORROIDARIO rettale SUPERIORE (tributario della mesenterica inferiore > porta) anastomosi con i 2 plessi emorroidari rettali MEDIO ED INFERIORE  tributari della vena cava inferiore (tramite iliaca interna > iliaca comune > vena cava).

Circoli collaterali si manifestano :

n     giunzione gastro-esofagea e fondo gastrico  (varici)

n     canale anale  (emorroidi)

n     regione peritoneo-parietale  (Retzius)

n     parete addominale anteriore  (caput medusae)

n     a livello della vena renale sinistra

Flusso portale è 1.000 - 1.200 ml / min (non è poco !) ; trasporto O2 : il 72% arriva al fegato dalla porta ; pressione della porta =  7 mmHg.

FISIOPATOGENESI  DELLA  I P

n     aumento delle resistenze vascolari

n     incremento del flusso ematico portale

n     combinazione entrambi i fenomeni

Si attivano i circoli collaterali (presenti anche nel normale, ma predominanti nel paziente Iperteso Portale) che porteranno ad un passaggio - saltando il fegato - al circolo sistemico cavale dell’ 80% del flusso portale, mentre solo il 15-20% del  sangue proveniente dal sistema portale passa attraverso il fegato.

NB : le varici dell’esofago derivano da : vena gastrica sin. > plesso esofageo > azigos ;

         le varici del fondo gastrico da : vene gastriche brevi > anastomosi con vene intercostali e diaframmatiche > fondo gastrico ;

         le varici emorroidarie derivano da : anastomosi tra vena emorroidaria superiore e vene emorroidarie medie ed inferiori  (ipogastrica - cava) ;

        i circoli peritoneali parietali - RETZIUS - derivano da anastomosi che collegano la superficie posteriore degli organi addominali con la parete addominale posteriore ;

         i circoli della parete addominale anteriore (regione ombelicale) derivano da anastomosi tra vene del legamento rotondo (residuo della circolazione ombelicale del feto) con  vene parietali addominali ;

esiste poi una  comunicazione tra vena renale sinistra e vena splenica.

 

ETIOLOGIA  E  CLASSIFICAZIONE  DELLA  I P

IP può essere causata da ostacolo al flusso sanguigno in qualsiasi punto del sistema portale.

Si possono distinguere una IP intra-epatica ed una IP extra-epatica.

Quella intra-epatica si distingue a sua volta in :

n     post-sinusoidale  (ostruzione tra sinusoidi e atrio destro)

n     sinusoidale (ostruzione a livello dei sinusoidi)

n     pre-sinusoidale (ostruzione tra ilo epatico e inizio della rete sinusoidale).

 

ESEMPI :

INTRAEPATICA

post-sinusoidale : 1) iperplasia nodulare rigenerativa  2) iperplasia focale nodulare 

3) carcinoma epatocellulare   4) malattia veno-occlusiva  5) sindrome di Budd Chiari

post-sinusoidale e sinusoidale :    1) cirrosi epatica  2) epatite alcolica

pre-sinusoidale : 1) schistosomiasi  2) epatite cronica attiva  3) fibrosi epatica congenita  4) intossicazioni da PVC, arsenico, rame, farmaci.

EXTRAEPATICA     1) congenita

                                 2) da infezione ombelicale, appendicolare, peritonitica, biliare

      3) colite ulcerosa

                                  4) m. di Crohn

NB : nella cirrosi epatica la IP è in parte post-sinusoidale per compressione venule epatiche da noduli di rigenerazione, in parte sinusoidale da aumento resistenze causato da rigonfiamento epatociti e collagenizzazione spazio di Disse. 

Nella epatite alcolica  la IP è post-sinusoidale e sinusoidale per sclerosi ialina della vena centrolobulare + rigonfiamento epatociti.

IP intra-epatica pre-sinusoidale è schistosomiasi che colpisce molte persone in Medio Oriente, Africa e Sud-America.

Infiltrato infiammatorio negli spazi portali in epatite cronica attiva può dare IP pre-sinusoidale.

IP extraepatica può essere congenita, ma spesso è dovuta a trombosi portale dovuta ad infezioni o a patologia infiammatoria addominale. Nei neonati infezione ombelicale causata da cateterizzazione della vena ombelicale per trasfusione.

 

DIAGNOSI

In Europa : causa di IP più frequente è cirrosi epatica : anamnesi per abuso di alcol, pregresse epatiti, trasfusioni di sangue o droghe, contatti con epatopatici.

Cause non cirrotiche di IP : infezioni intra-addominali, exsanguino-trasfusioni in periodo neo-natale, interventi chirurgici su addome, uso di farmaci o contatto con sostanze (contraccettivi orali, antiblastici, PVC, arsenico, rame, ecc...).

 

EO : splenomegalia, vene dilatate su parete addominale, ascite.

Laboratorio : piastrinopenia, leucopenia (ipersplenismo secondario).

Strumentale : EGDscopia per varici esofagee e/o gastriche, + gastropatia congestizia.

                      Ecografia per morfologia e calibro della vena porta, per vedere trombosi a livello di un qualsiasi segmento del sistema portale, pervietà ed ectasia della vena ombelicale, della gastrica sinistra e/o gastriche brevi.

                     Ecoendoscopia ed ecodoppler : la prima può visualizzare vasi portali e circoli collaterali attraverso pareti di esofago, stomaco e duodeno ; la seconda misura il flusso sanguigno delle vene del sistema portale e delle vie di fuga eventualmente apèrtesi.

                    Arteriografia del tripode celiaco e angiografia digitale : visualizzazione del circolo portale e dei circoli collaterali (specie pre-intervento chirurgico su sistema portale).

                    Cateterizzazione delle vene sovraepatiche e misurazione pressione “libera” e “a catetere bloccato” ; gradiente porto-epatico = 1-4 mmHg è normale nella IP extraepatica, ma elevato sino a 30 mmHg nella IP intraepatica.  Valore soglia è 12 mmHg.

                     Misurazione della pressione (o tensione superficiale) delle varici dell’esofago, effettuata direttamente sulle varici esofagee con sonda endoscopica + accorgimenti vari : puntura diretta delle varici con ago (solo in previsione di scleroterapia, è manovra cruenta); utilizzazione di gauge pressorio nel quale circola un gas inerte (protossido di azoto) ; utilizzazione di un pallone gonfiabile di lattice sul quale un trasduttore misura la pressione necessaria a far collabire la varice e quindi equivalente a quella della varice stessa.

 

Cause  extraepatiche  di  IP

n     pericardite costrittiva

n     trombosi sovraepatiche (Budd Chiari)

n     trombosi portale  (infezione v.ombelicale, post-splenectomia, neoplasie invasive, cirrosi).

 

Cause  intra-epatiche  di  IP

n     post-sinusoide : malattia veno-occlusiva da farmaci citostatici

n     sinusoidale : cirrosi epatica alcolica

n     pre-sinusoide : schistosomiasi, fibrosi idiopatica da tossici (PVC, As).

 

NB : porta > pre-sinusoide > sinusoide > post-sinusoide > vena centrolobulare > vena sovraepatica.

 

Storia naturale :

sanguinamento acuto da rottura varici : 25-30% sanguinano nei 2 anni successivi alla scoperta delle varici. Gastropatia congestizia può dare sanguinamenti occulti con anemizzazione.

I° episodio emorragico da varici ha mortalità del 30%  in 6 settimane e  60% nell’anno.

Recidiva emorragica 30-40% nelle prime 6 settimane, 60% in un anno.

Gastropatia ipertensiva : poco conosciuta : 50% dei casi sanguinamento occulto ; palese in 35% (follow-up medio di 4 anni). Re-bleeding 60% in un anno se non trattato.

 

TERAPIA

n     prevenzione primo sanguinamento

n     primo episodio emorragico acuto

n     prevenzione di recidive emorragiche

 

A)  Prevenzione del primo sanguinamento.

Interventi chirurgici di deviazione porto-cava (anastomosi termino-laterale o latero-laterale tra porta e cava) : il sangue salta il fegato e riduce la pressione nei circoli collaterali. Migliora il rischio emorragico, ma peggiora l’insufficienza epatica.

Terapia farmacologica con beta-bloccanti o con nitroderivati è quella raccomandata nella profilassi del primo episodio emorragico : azione è riduzione della pressione portale per vasocostrizione splancnica e riduzione portata cardiaca (i betabloccanti) e per vasodilatazione venosa i nitroderivati. Propanololo, nadololo in 2 dosi al dì ; oppure isosorbide monoidrato, sempre in 2 somministrazioni / die.

 

B)   Terapia della emorragia acuta.

      Somministrare liquidi (shock emorragico). Arrestare emorragia : sonde a palloncino, vasoattivi, scleroterapia endoscopica, o chirurgia.

Sonde sono cateteri con 1o2 palloncini introdotti nel naso fino allo stomaco ; palloncino distale viene gonfiato, sonda tirata in alto in modo che palloncino comprima le vene sottocardiali. Poi si gonfia anche palloncino esofageo a forma a salcicciotto che comprime le varici dell’esofago. La sonda si lascia in situ per 24-48 ore.

I farmaci vasoattivi sono : vasopressina, somatostatina, e loro derivati a lunga azione : terlipressina e octeotride. Provocano abbassamento della pressione portale con meccanismi non del tutto noti tra cui vasocostrizione splancnica. Arresto emorragia sì, miglioramento sopravvivenza no.

Scleroterapia endoscopica in urgenza è la procedura più indicata.

Anche transezione esofagea in urgenza va bene nell’arrestare emorragia, ma non per sopravvivenza.

Sostanze vasoattive possono essere un utile complemento terapeutico.

Per varici gastriche : cianoacrilato e trombina.

 

C)   Prevenzione delle recidive emorragiche.

      Beta-bloccanti e/o scleroterapia a lungo termine ; anche chirurgia derivativa.

Scleroterapia + betabloccanti e chirurgia derivativa = spleno-renale distale.

Attenzione alle controindicazioni :

betabloccanti = bradicardia, asma, diabete.

Per varici gastriche: cianoacrilato ;

per gastropatia ipertensiva  = betabloccanti.

 

D)   TIPSS e legatura varici.

     Transgiugular Intrahepatic Porto Sistemic Shunt è procedura radiologica operativa che consiste nel creare una comunicazione tra vena porta e sovraepatiche utilizzando una protesi vascolare espansibile in maglia metallica ; via di accesso transgiugulare e tecnologia simile a cateterismo delle sovraepatiche per misurare il gradiente porto-epatico.

 

E)    Legatura delle varici esofagee è procedura endoscopica e si effettua ponendo sulle varici un laccio (piccolo anello di gomma) che provoca strozzatura e fibrosi.

 

B) ASCITE

E’ accumulo di liquido extra-cellulare libero nella cavità addominale.

Fattori etipatogenetici :

n     IP (pressione idrostatica, saturazione del drenaggio linfatico, ipoalbuminemia che crea gradiente oncotico negativo nei sinusoidi capillarizzati) ;

n     ritenzione di H2O e Na+ dal rene : aumento aldosterone, angiotensina II, renina, riassorbimento distale e prossimale di Na+.

TEORIE  SU  FORMAZIONE  ASCITE

n     UNDERFILLING =  IP > aummento pressione idrostatica nei sinusoidi > linfa > ascite > riduzione del volume plasmatico > stimolo barocettori > renina, angiotensina, aldosterone > ritenzione idrosalina > aumento volume plasma > IP.  CRITICHE : 1) sperimentalmente la ritenzione idrosalina precede ascite ; 2) il volume plasmatico è aumentato e non influenzato da ascite.

n     Overflow : danno epatico > rene (ritenzione idrosalina > aumento volume  plasma > IP > ascite). Critiche : non spiega aumento renina-aldosterone-angiotensina e ipotensione dei cirrotici.

n     VASODILATAZIONE = IP > ossido nitrico ? > vasodilatazione splancnica > ipovolemia efficace > stimolo barocettori > aumento ADH, PRA (plasma reninic activity), Aldosterone > ritenzione idrosalina > aumento volume plasma > se ciò non ha efficacia sul sistema simpatico  > si forma ascite dunque per ritenzione H2O e Na+, ipervolemia inefficace, vasodilatazione, e quindi ascite oppure aumento volume del plasma efficace su sistema simpatico per sopprimere ritenzione idrosalina attraverso soppressione di produzione di ADH – PRA - Aldosterone > situazione di compenso con vasodilatazione ed ipervolemia, ma non ascite.

 

TRATTAMENTO  DELLA  ASCITE

Riposo a letto e dieta iposodica, farmaci antialdosteronici e diuretici dell’ansa, impiegati sequenzialmente. Prima paracentesi diagnostica.

SCHEMA = dieta iposodica (40 mEq Na+ / die) e riposo a letto > antialdosteronici (spironolattone o canreonato di potassio) 400-600 mg/die > + diuretico ansa (furosemide 40 -160 mg/die) + plasma-expanders (albumina, destrano, emagel) > ascite refrattaria >  paracentesi ripetute > shunt peritoneo-venoso > tipss.

1) Riposo a letto :  effetto su funzione renale e su bilancio del Na+. Ortostatismo > riduzione volemia centrale > stimolo sia dei barocettori a bassa pressione del distretto venoso che di quelli ad alta pressione del distretto venoso > sistema simpatico > renina – angiotensina - aldosterone > liberazione renina - vasopressina > ritenzione Na+, riduzione perfusione renale, riduzione efficacia del diuretico.

2)    Dieta iposodica : accumulo di Na+ > mantenimento e aumento versamento ascitico. Troppo sodio può indurre diuretico - resistenza. Consigliare dieta con 40 mEq di sodio (non più basso contenuto > iponatremia e azotemia prerenale e perdita di appetito con peggioramento delle già scadute condizioni nutrizionali).

3)    Terapia diuretica : bilancio sodico negativo per favorire perdita di sodio ed acqua. Trasferimento del versamento dal compartimento peritoneale a quello vascolare. Capacità dal compartimento peritoneale a quello vascolare è 300-500 ml / die e non supera i 700 – 900 ml / die. Se diuresi superiore, questa avviene a spese del volume circolante. Diuretici > perdita peso 1 Kg / die > riduzione volemia del 25-30% > aumento creatinina e azotemia. Se presenza di edemi > diuresi giornaliere anche di 2000 ml sono OK.. Azotemia pre-renale o alterazioni elettrolitiche sono frequenti : controllare spesso elettroliti, azotemia e creatinina. Encefalopatia epatica peggiora in corso di diuretici : perdita di K+ favorisce aumento produzione di ammonio. Sospendere terapia diuretica, se occorre. Quantità di liquidi ingeriti va controllata per evitare iponatremia diluzionale. Occhio alle infusioni per via parenterale (sangue, plasma fresco, aminoacidi nutritivi). Medicinali con sodio :betalattamici (aumento diuretici).

I diuretici :

n     spironolattone : è anti-aldosteronico, quindi funziona meglio -nel paziente cirrotico- della furosemide, anche se meno potente, perché il sodio -non riassorbito a livello dell’ansa di Henle per azione della furosemide- viene poi riassorbito a livello del tubulo distale ad opera dell’aldosterone. Perciò spironolattone (anti-aldosteronico) è diuretico di prima scelta : i suoi metaboliti attivi si legano alle proteine plasmatiche (tempo di latenza 2-4 giorni per comparsa o scomparsa dell’effetto natriuretico). Dose = 200 mg/die da incrementare ogni 2 - 3 giorni sino a 400-600 mg / die se occorre. Effetti collaterali = iper-kalemia, azione antiandrogena come ridotta libido, impotenza, ginecomastia e irregolarità mestruali.

n     canreonato di potassio = idrosolubile, anche via parenterale, assorbimento intestinale rapido, evita first pass epatico, meno ginecomastia.

n     furosemide = da aggiungere a terapia antialdosteronica se non sufficiente.Dose 40-80 mg / die. Per os assorbito 40-60% picco plasmatico dopo ½ ora, eliminato con urine in 4 ore. 99% legato a proteine plasma. Nel tubulo interferisce con il legame cloro ad un sito del trasporto Na : K : 2Cl, situato nel lume tubulare della branca ascendente dell’ansa di Henle, inibendo il reuptake di sodio (20-50% del sodio filtrato).

 

EFFETTI  COLLATERALI  DEI  DIURETICI :

Azotemia pre-renale (squilibrio tra diuresi e riassorbimento di ascite da cavità peritoneale > riduzione volume circolante > riduzione filtrato glomerulare).

IPONATREMIA = causata da diuretici dell’ansa (furosemide) oppure riduzione volemia > vasopressina e riassorbimento tubulare del sodio a livello prossimale > poco sodio scambiabile che arriva alla branca ascendente dell’ansa di Henle > riduzione della capacità di diluizione delle urine.

ACIDOSI METABOLICA  indotta da spironolattone che impedisce riassorbimento di sodio a livello distale ed anche la  secrezione passiva di potassio - ioni e idrogenioni.

ALCALOSI METABOLICA   indotta da diuretici dell’ansa.

IPERKALEMIA  indotta da diuretici risparmiatori di potassio in pazienti con funzionalità renale ridotta.

 

4) PARACENTESI   Indicata in ascite refrattaria, ma anche ascite tesa, rischio di strozzamento erniario, o prima di ecografia diagnostica. Ripetute sino a completa evacuazione : ma non si corregge la ritenzione di sodio, per cui vanno poi dati i diuretici.  Paracentesi + 40 gr. di albumina ogni 4-6 litri (flac.100 cc al 20% o 250cc al 5%) oppure + plasma espanders (destrano, hemagel,) allora no modificazioni di funzionalità renale ed epatica, di elettroliti, di gittata cardiaca, di volume plasmatico, di attività reninica, di concentrazione plasmatica di norepinefrina e vasopressina. Incidenza di iponatremia, iperazotemia, encefalopatia è più bassa in pazienti con paracentesi che in diuretici > paracentesi + albumina, anche seduta unica.

 

ASCITE  REFRATTARIA  O  DIURETICO - RESISTENTE

E’ ascite che non può essere mobilitata con diuretici.  O perché dosi massimali di diuretici (spironolattone 600mg e furosemide 160mg) non sono efficaci nell’indurre risposta o perché creano gravi complicanze (insufficienza renale, encefalopatia, squilibri elettrolitici). Ascite refrattaria 5-10% dei casi. Talora ascite maltrattata. Ricordare dieta iposodica, riposo, anti-aldosteronici a dosi appropriate. Anche farmaci antiflogistici (che inibiscono sintesi di prostaglandine) riducono la risposta ai diuretici. Perfusione renale inadeguata. Ipoalbuminemia.

Paracentesi ripetute o tecnica di Le Veen - shunt peritoneo-giugulare che prevede il posizionamento di un tubo perforato nel peritoneo, connesso, attraverso una valvola ad una via, ad un tubo di silicone inserito nel sottocutaneo della parete addominale o toracica che arriva al collo dove si immette nella vena giugulare. Quando la pressione intraperitoneale supera quella venosa di circa 2-5cm H2O la valvola si apre ed il liquido ascitico refluisce dalla cavità peritoneale nella giugulare. Si correggono le alterazioni emodinamiche ed ormonali. Applicazione della Le Veen è associata a mortalità perioperatoria del 10-26% + alta incidenza di complicanze precoci e tardive. Precoci = infezioni batteriche, coagulopatie, edema polmonare, sanguinamento gastrointestinale. Tardive = chiusura dello shunt 30%, trombosi vascolare, ostruzione intestinale.

 

C) SINDROME  EPATORENALE

Alterazioni funzionali, non organiche.

Alterazioni istologiche del rene sono estremamente modeste.

Reni trapiantati -di pazienti con sindrome epatorenale- hanno ripreso a ben funzionare. Pazienti con sindrome epatorenale sottoposti a trapianto epatico hanno ripreso la funzionalità renale.

Fattore patogenetico della sindrome ER è la ridotta perfusione renale.

Riduzione della pressione arteriosa e delle resistenze periferiche, aumento della gittata cardiaca, vasocostrizione a livello renale e periferico e vasodilatazione del circolo portale.

Tali modificazioni emodinamiche > riduzione volemia efficace e attivazione di sistemi che esercitano spiccata vasocostrizione a livello renale (renina – angiotensina - aldosterone + sistema simpatico).

Endotossine a livelli elevati per epatopatia grave con alterazione del sistema reticolo-endoteliale e presenza di shunt porto-sistemici. Endotossine > azione vasocostrittrice su circolo renale (cane e babbuino). Riduzione sintesi renale di prostaglandine vasodilatanti (PGE2).

Quindi : RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONE + ENDOTOSSINE CIRCOLANTI + RIDOTTA SINTESI DI PROSTAGLANDINE  =  sindrome ER.

Diagnosi : drastica riduzione della diuresi + incremento azotemia e creatinina.

Es.urine = no sodio + assenza sedimento + concentrazione urine conservata con rapporto osmolarità urine / plasma > 1 e rapporto creatinina uriaria / plasmatica > 30.

DD con:

Azotemia prerenale ha quadro identico, ma migliora rapidamente con plasma-espanders (albumina umana o destrano o emagel).

Necrosi tubulare acuta (da incongrua somministrazione di farmaci nefrotossici) ha quadro laboratoristico : escrezione urinaria di sodio superiore a 30 mEq / litro, urine iso-osmotiche rispetto al plasma, rapporto creatinina urinaria / plasmatica < 20 , alterazioni del sedimento urinario con cilindruria ed ematuria : se diagnosi tempestiva + terapia dialitica = miglioramento e ripristino funzionalità renale.

 

Trattamento della sindrome  ER :

difficilmente regredisce. Prevenire riduzione della volemia efficace (troppi diuretici, vomito -diarrea, troppo lattulosio - lattitolo).

Nè plasma espanders nè LeVeen sono risolutivi.

Ornipressina (sostanza vasoattiva) può indurre aumento della volemia efficace e miglioramento della funzione renale.

Misoprostol (PGE2 sintetico) per correggere ipoproduzione di prostaglandine renali.

Trapianto epatico è trattamento di elezione.

 

D) ENCEFALOPATIA  EPATICA

Disordini della coscienza e alterazioni neurologiche in corso di malattia acuta o cronica di fegato.

Classificazione :

v     in corso di epatite acuta (epatiti fulminanti)

v     in corso di cirrosi

v     cronica episodica (causa precipitante ; es : sanguinamento da varici ; reversibile)

v     cronica ricorrente : episodi ricorrenti, causa precipitante è intolleranza a proteine, o stipsi, con aumento riassorbimento di sostanze azotate da intestino > iperammoniemia) ; permangono lievi alterazioni dopo trattamento (E. latente)

v     cronica persistente : rara.

 

Cause precipitanti :

sedativi (ipersensibilità e ridotta clearance) ;

emorragia digestiva (carico proteico e ipovolemia) ;

eccesso diuretici ;

infezioni ricorrenti ;

dieta iperproteica ;

stipsi ;

interventi chirurgici  (anestesia, trauma) ;

derivazione porto-sistemica ; TIPSS ;

insufficienza epatica grave (resezioni epatiche, embolizzazione epatica, epatocarcinoma diffuso, insufficienza epatica terminale).

 

Diagnosi : tremori mani, alterazione sonno - veglia, sopore - agitazione.

Grado 1  =  sonno-veglia, euforia, no attenzione.

Grado 2 = sonnolenza, disorientamento, anomalie comportamento

Grado 3 = semi - incoscienza, risposta mantenuta a stimoli

Grado 4 = Coma, no risposta stimoli.

Elettroencefalogramma  = onde ampie e lente.

 

Meccanismi patogenetici : mancata capacità del fegato a proteggere l’ organismo da una o più tossina / e endogena / e capace / i di danneggiare il sistema nervoso.

Importanza delle sostanze azotate : carichi proteici, aumento azotemia, aumento catabolismo proteico, ecc... e collegamento con intestino (azione benefica di antibiotici intestinali su EE e lattulosio e lattitolo che agiscono solo su intestino).

1)    ammoniaca, prodotta da deaminazione di amine e aminoacidi nell’ intestino, nei muscoli e nel rene ; eliminata da fegato per sintesi urea, urea > ammoniaca per scomposizione di ureasi batteriche e cellulari : in corso di epatopatia meno sintesi urea ed iperammoniemia. Meccanismi tossici : ciclo di Krebs a livello cerebrale ; blocco pompa Na+ ; sintesi neurotrasmettitori  inibitori invece che eccitatori ;

2)    aminoacidi e neurotrasmettitori deboli : nel plasma dei pazienti cirrotici  si ha riduzione  degli aminoacidi ramificati (valina, leucina,  Iso - leucina) ed aumento degli aminoacidi aromatici (tirosina,  fenil - alanina, triptofano) > aumento aminoacidi aromatici a livello cerebrale : tirosina e fenil - alanina sono precursori di dopamina e noradrenalina (Nt eccitatori) ma se in eccesso > sintesi di Nt deboli (octopamina e beta-fenil-etanol-amina) 50 volte meno attivi dei Nt eccitatori ; triptofano è precursore di serotonina (Nt inibitore)

3)    Gaba : neurotrasmettitore con azione inibitoria su sistema nervoso centrale : aumentata produzione di gaba da flora batterica intestinale ; ridotta clearance epatica ; permeabilità della barriera emato - encefalica ; aumentata sensibilità dei recettori ;

4)    mercaptani

5)    acidi grassi a catena corta

 

Terapia

1)    trattare cause scatenanti

2)    disaccaridi non assorbibili (lattulosio e lattitolo per bocca o enteroclisma) riducono formazione di ammoniaca intestinale

3)    in casi gravi (coma) aminoacidi ramificati per infusione

4)    dieta ipoproteica stretta (50 gr.proteine / die) in casi di intolleranza

5)    antibiotici intestinali (paziente diarroico)

 

E) Peritonite  Batterica  Spontanea  (PBS)

E’ contaminazione di ascite con batteri ; il liquido ascitico (specie ipo-proteico < 1gr) non ha capacità anti-microbica).

Clinica : peggioramento delle condizioni generali, ascite refrattaria a diuretici, febbre, ipotensione, leucocitosi nel liquido ascitico leucociti = polimorfonucleati > 250 mm3 + coltura per germi positiva.

Terapia : antibiotici per via generale : prognosi grave.

       
       

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