Science, 30 Jul 93, Vol. 261, pg, 546 - Peter Aldhous - Agli inizi degli anni 60 la malaria sembrava essere stata debellata attraverso il DDT. Alla fine del decennio però i mosquitos, vettori della malaria, acquisirono resistenza al DDT ed agli altri insetticidi e la malattia continuò a dilagare. Ora i biologi cercano una nuova soluzione mediante l’ingegneria genetica per produrre forme transgeniche che siano incapaci di trasmettere la malattia. In Africa la malaria uccide più di un milione di persone l’anno. La campagna di ricerca sarà però lunga, ci vorranno circa 15 -20 anni per creare e diffondere questi insetti transgenici nell’ambiente. Lo stesso tipo di ricerca si conduce in parallelo contro la mosca tse-tse che trasmette il tripanosoma, il protozoo parassita che produce la malattia del sonno.
Science, 24 Jun 94, Vol. 264, pg. 1827 - Richard B. Gallager (Editorial) - Gli organismi parassiti sono molto più numerosi di quelli non parassiti e sono causa delle più diffuse malattie nei paesi sottosviluppati. La più diffusa di queste malattie è la malaria seguita da altre 5: scistosiamiasi, filariasi, tripanosoma africano, malattia del Chagas, leishmaniasi, insieme provocano più di 1 milione di morti e colpiscono centinaia di milioni di individui. C’è da sperare che la parassitologia stia per voltare pagina con i progressi della biologia.
Science, 2 Sep 94, Vol. 265, pg. 1381 - Ruth S. Nussenzweig - La World Health Organization stima fra 300 e 500 milioni i casi di malaria nel mondo con una punta di 2,7 milioni di decessi. Tra le molte varietà di Plasmodio quello detto falciparum o vivax è il più resistente ai farmaci. La malaria produce immunità dopo molti anni di ricorrenti infezioni, ma è di breve durata se non è rinforzata da successive infezioni. I sistemi di vaccinazione con culture in vitro non sono adatti ad una prevenzione di massa. Le ricerche si focalizzano su antigeni costituiti da speciali proteine, da anticorpi monoclonali sviluppati in vitro e da peptine sintetiche. Un’alternativa è quella che tende a contrastare la patologia associata allo stadio nella circolazione sanguigna che è la maggiore causa di mortalità con ostruzioni dei capillari cerebrali che provocano coma.
Science, 20 Jan 95, Vol. 267, pg. 320 - John Maurice - Il chimico e fisiologo colombiano Manuel Elkin Patarroyo è diventato in Colombia un eroe nazionale dopo la sua invenzione di un vaccino antimalarico noto come SPf66. Il vaccino si è dimostrato promettente alle prime prove tra il 1990 e 1991, ma la sua efficacia è stata fra il 39 ed il 34%. In Tanzania prove limitate nel 1993 hanno dato un’efficacia del 31% che è una zona grigia al limite dell’inefficacia, ma anche un 31% di efficacia per una malattia che provoca 300 milioni di casi clinici può produrre effetti consistenti. Il vaccino è una combinazione di tre peptine che hanno un’azione di stimolo sugli anticorpi. Attualmente si sta pianificando un test di efficacia su 100000 bambini in Tanzania. Patarroyo lavora ad una seconda generazione dello SPf66 progettato per bloccare l’ingresso dei parassiti nei globuli rossi.
Science, 14 Apr 95, Vol. 268, pg. 204 - Karen Schmidt - Il Trypanosoma brucei brucei, un protozoo flagellato che produce nel bestiame una malattia simile a quella del sonno, anche se infetta gli uomini non trasmette loro la malattia perché viene rapidamente disintegrato nel sangue. Fino ad oggi era un mistero che cosa uccidesse il protozoo nel sangue umano, ma ora è stata trovata una proteina che distrugge il parassita nelle culture di laboratorio. Si pensa ora di usare un gene che codifica questa proteina per creare delle specie di bestiame resistenti al parassita. La malattia del sonno negli uomini è invece prodotta da due diversi tipi di parassiti: il Trypanosoma brucei rhodesiense ed il brucei gambiense; le ricerche cercano ora di scoprire come questi parassiti sopravvivono nel sangue umano.
Science, 22 Sep 95, Vol. 269, pg, 1670 - Karen F. Schmidt - Si è osservato che il Plasmodium falciparum, la specie più letale del parassita della malaria, può avere caratteristiche genetiche diverse a seconda il grado di trasmissione del parassita. In Tanzania, dove ogni uomo riceve da 300 a 3000 punture di mosquito Anophele per anno, il 65% dei parassiti sono eterozigoti mentre in Papua New Guinea, dove le punture vanno da 40 a 200 per anno, solo il 15% dei parassiti sono eterozigoti. In Papua New Guinea esiste quindi una minore varietà genetica nei parassiti, ma questo porta al sorprendente risultato di aver accelerato il processo di resistenza ai farmaci del parassita.
Science, 20 Sep 96, Vol. 273, pg. 1652 - Eliot Marshall - Le recenti prove a largo raggio eseguite con il vaccino sintetico SPf66 contro la malaria, creato dal biochimico colombiano Manuel Patarroyo, non sono state incoraggianti. Specialmente le prove eseguite in Tailandia e sponsorizzate dalla US Army su 1200 bambini, dal 1993 al 1995, non hanno dato nessuna prova di efficacia. In Tanzania lo studio condotto su 586 bambini ha dato un’efficacia del 31%, ma con grande margine di errore; in Gambia l’efficacia è stata dell’8%. In Colombia i risultati si attestano sul 35% ed alcuni fanno l’ipotesi che differenze genetiche fra le popolazioni o differenti composizioni del vaccino possono spiegare queste differenze di comportamento. Queste prove hanno tuttavia riaperto l’interesse nella ricerca dei vaccini contro la malaria e ci sono almeno tre nuovi candidati: uno a base di DNA della US Navy, uno della US Army ed un vaccino australiano attualmente in prova in Papua Nuova Guinea.
Science, 5 Sep 97, Vol. 277, pg. 1437 - Pallava Bagla - AIDS e Malaria sono le due malattie infettive più disastrose che affettano le regioni subsahariane e studi hanno mostrato che l’infezione malarica, stimolando i globuli bianchi sede del virus HIV, possono accelerare la sua replicazione. Il decorso dell’AIDS in questi paesi è di circa 5 anni, la metà di quanto avviene nei paesi occidentali e questa accelerazione è dovuta alla contemporanea presenza della malaria. In totale in queste regioni si verifica il 60% dei casi di HIV, circa 13,3 milioni, ed il 90% dei circa 500 milioni di casi di malaria. Il trattamento della malaria avviene di preferenza con la clorochina per il suo basso costo e disponibilità, ma ora molti ceppi di parassiti sono resistenti alla clorochina ed è stata proposta la combinazione di clorichina e prometazina. Maggiori speranze si pongono a metodi di eliminazione dello stesso vettore creando una razza di Anofele che non può trasportare il parassita mediante metodi di ingegneria genetica. Si tratta di trovare delle sequenze di geni che rendono certi mosquito incapaci a portare il parassita; si tratta quindi di introdurre nella popolazione normale il prodotto della manipolazione.
Science, 12 Nov 99, Vol. 286, pg. 1263 - Elizabeth Pennisi - Nel 1986 Thomas Wellems del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) del Maryland si mise alla ricerca del gene che rendeva resistente alla clorochina il Plasmodium falciparum parassita della malaria. Attualmente non c’è un vaccino preventivo per la malaria che uccide 2 milioni di persone all’anno e che nelle ultime due decadi è diventato resistente anche ad altri farmaci oltre che alla clorochina. Si è iniziato così a studiare il genoma del P. falciparum, si è scoperto che è costituito da 14 cromosomi e se ne è iniziata la mappatura. Il DNA viene trattato sequenzialmente con due enzimi che lo dividono in punti specifici lasciando i frammenti disposti nel loro ordine, vengono poi misurati i frammenti creando un’immagine digitale con il microscopio fluorescente e quindi si genera la mappa con un programma computerizzato. Ci si aspetta di finire la sequenza del genoma entro il 2001 e svelare così i segreti del parasita.
Science, 20 Oct 2000, Vol. 290, pg. 434 - Gary Taubes - La ricerca di un vaccino per la malaria è stata fino ad oggi frustrante per i continui insuccessi subiti. Il parassita della malaria ha 14 cromosomi, forse 7000 geni ed un ciclo di vita a 4 stadi che passa dagli esseri umani alle zanzare e viceversa. Prove cliniche recenti in Gambia hanno dimostrato che un vaccino formato da una singola proteina può proteggere gli umani dal parassita solo per pochi mesi; dozzine di altri vaccini sono in prova ed i finanziamenti arrivano ora per queste ricerche. I ricercatori prevedono di avere un vaccino efficace entro 5-10 anni, ma il concetto di efficacia è variabile, pochi pensano ad un vaccino come quello della polio o del tetano che protegga la maggioranza per almeno 10 anni. I militari cercano un vaccino con il 95% di efficacia per almeno 6 mesi, ma la protezione di una vasta popolazione in un’area malarica è un altro problema. I ricercatori sperano almeno in un vaccino che salvi dalla morte i bambini sotto i 5 anni che costituiscono il 90% dei decessi per malaria; dopo i 5 anni i bambini acquisiscono una naturale immunità e come gli adulti subiranno solo leggeri sintomi dell’infezione. Ciò richiede un vaccino che induca risposte immunitarie per tutti gli stadi del parassita e non solo del Plasmodium falciparum, ma anche per il Plasmodium vivax. Il parassita della malaria ha una straordinaria capacità di sfuggire al sistema immunitario. Nell’uomo il suo ciclo inizia quando una zanzara anofele infetta ne succhia il sangue e la sua saliva inietta gli sporozoi. In 5-10 minuti, un tempo troppo breve per provocare una risposta immunitaria, gli sporozoi si concentrano nel fegato infettandone le cellule dove sono protetti dagli anticorpi, ma soggetti all’attacco delle cellule killer T che però richiedono 10-12 giorni per mobilitarsi, ma gli sporozoi si moltiplicano furiosamente e ciascuno forma uno schizonte, un grumo di 30000 merozoiti. In meno di una settimana gli schizonti si rompono, uccidono le cellule del fegato e rilasciano nel sangue milioni di merozoiti che infettano i globuli rossi dove sono immuni dagli anticorpi e dalle cellule T. I merozoiti possono continuare a moltiplicarsi, ognuno per 20 ogni due giorni distruggendo il globulo rosso, oppure possono passare allo stadio sessuale ed infettare una nuova zanzara. Quando si verifica la rottura dei globuli rossi vengono rilasciati merozoiti e tossine, inizia lo stato febbrile accompagnato da grave anemia. Per mezzo secolo si sono seguite due strade per realizzare un vaccino. Una è quella dell’immunità acquisita naturalmente; se il sangue dell’adulto immunizzato viene trasfuso in un bambino, gli anticorpi riducono drasticamente l’infezione. L’altra strada è quella degli sporozoi debilitati: trattando le zanzare infette con radiazioni, quando queste introducono gli sporozoi così debilitati nell’uomo, provocano un’immunità di circa 9 mesi; questo fatto ha portato i ricercatori a scoprire l’anticorpo specifico ottenuto poi con tecniche genetiche; il metodo si è dimostrato efficace, ma non abbastanza per un’applicazione sul campo. L’anticorpo agisce sugli sporozoi prima di entrare nel fegato, ma basta che uno sfugga alla sua azione, e una settimana dopo si hanno 30000 mesozoiti sui quali l’anticorpo non è più efficace. Bisogna quindi trovare anche altre armi negli altri stadi del ciclo di vita del parassita in particolare quando lascia il fegato e prima di entrare nei globuli rossi dove è irraggiungibile. Un altro sforzo è rivolto a prevenire la trasmissione del morbo agendo nella fase riproduttiva del parassita. In questa fase il parassita rimane nascosto nei globuli rossi finché non avverte un abbassamento di temperatura che indica che è stato assorbito da una zanzara, a questo punto esce e inizia ad infettare la zanzara, se un anticorpo viene succhiato dalla zanzara insieme al sangue esso impedirà l’infezione della zanzara che non potrà più trasmettere il parassita. I ricercatori stanno quindi trovando una giusta unione di anticorpi specifici sia per il P. falciparum che per il P. vivax. Per realizzare un tale vaccino si vuole ricorrere al metodo del DNA contenente geni delle proteine anticorpi; questa tecnica è in principio semplice, ma non si sa se indurrà una sufficiente risposta immunitaria. Si è già ottenuto un vaccino DNA contenente geni fino a 15 anticorpi, ma il processo e lungo e costoso, ci vorranno 5 anni per avere vaccini pronti per le prove ed altri 5 per l’autorizzazione all’uso. Il mercato è enorme, ma sarà estremamente impoverito.
Science, 24 Nov 2000, Vol. 290, pg. 1482 - Martin Enserink - 15 mesi dopo l’epidemia di West Nile del 1999 che ha colpito 62 persone, per la maggior parte anziani, e ne ha ucciso 7, si hanno ora maggiori informazioni sulla malattia, ma non sono rassicuranti. Quest’anno si sono avuti 18 casi ed un solo decesso, ma il virus, che si replica negli uccelli, è stato trovato in 60 specie di uccelli ed in una dozzina di mammiferi. In poco più di un anno il morbo si è diffuso in 11 stati lungo la costa est ed il Distretto di Columbia; è probabile che raggiungerà la costa ovest in 5 anni e, senza barriere naturali, è solo questione di tempo perché se ne debbano preoccupare anche i cittadini di Buenos Aires. Il virus West Nile è un virus degli uccelli che viene trasmesso dalle zanzare ed ha come ospite ultimo l’uomo, i cavalli ed altri mammiferi che vengono infettati dalle zanzare dopo che queste hanno punto un uccello infetto, ma non possono trasmettere il virus da persona a persona. Le persone infettate per la maggior parte non accusano sintomi apprezzabili ma, nell’1-2% dei casi, si possono avere danni neurologici come nel caso di encefalite. Non ci sono medicine ed il vaccino è ancora da trovare. Gli indicatori sono gli uccelli morti per l’infezione, specie i corvi, ma non si è avuta una correlazione stretta fra questi ritrovamenti ed infezioni letali umane.
Science, 19 Jul 2002, Vol. 297, pg. 345 - Carole A. Long and Stephen L. Hoffman - In un recente simposio si è discusso sulle difficoltà per lo sviluppo di un vaccino contro il Plasmodium, il protozoo parassita responsabile della malaria. Data la complessità del ciclo di vita del parassita si devono determinare le proteine da contrastare nei diversi cicli di vita determinandone gli antigeni. La malaria è soprattutto una malattia tropicale che ha una profonda influenza sulla salute e sullo sviluppo economico dell’Africa in particolare. Un rapporto del World Health Organization (WHO) stima che la malaria riduce lo sviluppo economico dell’Africa di più dell’1% all’anno e, benché la mortalità infantile stia attualmente decrescendo in Africa, sta invece aumentando la mortalità per malaria a causa della diffusione del Plasmodium falciparum resistente alla clorochina e per le gravi sindromi associate come anemia, malaria cerebrale e malattie respiratorie. I bambini in più tenera età sono per lo più affetti da anemia indotta dalla malaria; con il crescere dell’età e lo sviluppo di reazioni immunitarie diventa più comune la malaria cerebrale. Il parassita della malaria è molto polimorfico ed i vaccini che agiscono nella fase di circolazione sanguigna e che non assicurano una completa immunità possono favorire l’insorgere di parassiti di maggiore virulenza. La popolazione dei parassiti deve quindi essere monitorata prima e dopo la vaccinazione per verificare cambiamenti nella virulenza ed introdurre così varianti al vaccino. Si sta cercando di selezionare gruppi di proteine relazionate al parassita per bloccare le funzioni cruciali del Plasmodium e la conoscenza del genoma permette ora di determinare centinaia di nuove proteine obiettivo. L’approccio proteomico è il più promettente ed ha permesso di identificare 950 proteine in ogni stadio della vita del P. falciparum e la speranza è che da alcune di queste proteine possa derivare un nuovo antigene protettivo. Così si è trovato un vaccino antitossina che combatte i prodotti del parassita più deleteri per l’organismo e si indaga su anticorpi specifici capaci di bloccare lo sviluppo del parassita nelle culture. Da ultimo è stata fatta un’analisi dei vaccini che sono ora nella fase II delle prove cliniche. Il più avanzato è lo RTS.S sviluppato dall’US Army e diretto contro gli sporozoi nello stadio di sviluppo nel fegato. Sono state somministrate 1200 dosi a volontari negli USA ed a volontari semi immuni i Gambia. Il vaccino ha dimostrato una protezione parziale (40-50%) e di breve durata e la sua efficacia deve essere migliorata. Un altro vaccino multivalente basato sul DNA è quello del Naval Medical Research Center ed è in corso di sperimentazione. Non sono stati ancora provati in modo estensivo sugli uomini vaccini per gli stadi sessuali del parassita e vi sono altri vaccini candidati derivati dal genoma.
Science, 9 Jul 2004, Vol. 305, pg. 170 - Ingrid Wickelgren - Gruppi di ricercatori ritengono che alcuni vermi parassiti o le sostanze da essi derivate possono fornire un trattamento efficace non solo nelle malattie infiammatorie dell’intestino (IBD: Inflammatory Bowel Disease), ma anche in un ampio campo di disturbi autoimmuni. L’idea è venuta trattando dei topi con uova, larve od estratti da vermi parassiti ed osservando una riduzione degli effetti della sclerosi multipla e del diabete tipo I. I dati indicavano che la protezione avveniva provocando il rinforzo delle cellule T che funzionano come guardiani del sistema immunitario. La terapia con i vermi è ancora sperimentale, molti ricercatori non credono alle ultime scoperte dei laboratori finché non sono riprodotte, meglio interpretate e possibilmente estese ad altri disturbi, ma queste scoperte possono portare ad una nuova classe di medicine. Questi effetti vengono interpretati attraverso la teoria basata sull’ipotesi dell’igiene. Per millenni i microbi hanno abituato il sistema immunitario mentre l’eccessiva pulizia può provocare malattie. Le prime ricerche suggeriscono che i vermi parassiti (elminti) possono dare dei benefici; i bambini infetti da elminti hanno meno disturbi allergici di quelli non infetti ed eliminando queste infezioni i bambini diventano più sensibili ai fattori ambientali. A metà degli anni ’90 ci si è chiesto se gli elminti potessero proteggere contro l’IBD, un disturbo quasi esclusivo delle società sviluppate dove quasi nessuno ha dei vermi. In Africa i bambini del Gabon che sono infettati da elminti intestinali sono molto meno allergici agli acari domestici che è il rischio maggiore per l’asma in Africa. Inoltre si è dimostrato che la concentrazione di cytochina IL-10, prodotto delle cellule T, è significativamente maggiore nei bambini infettati. Uno studio separato, pubblicato lo scorso settembre, riferisce di sette pazienti affetti da IBD trattati fin dall’inizio con uova di vermi porcini, Trichuris suis, che sono migliorati e sei di essi guariti senza mostrare effetti secondari. Per pazienti con coliti ulceranti nei quali l’infiammazione dell’intestino provoca una diarrea persistente, un trattamento per tre mesi due volte alla settimana con uova di vermi ha prodotto notevoli miglioramenti in 13 su 30 mentre un placebo ha migliorato solo 4 su 24. Questi dati preliminari sono molto promettenti e vi è molto interesse data anche la mancanza di tossicità di queste terapie. La società Farma del Dr Falk di Friburgo in Germania sta preparando capsule con uova di vermi per una prova su parecchie migliaia di pazienti in Europa che dovrà cominciare forse in autunno.
Science, 22 Oct 2004, Vol. 306, pg. 587 - Gretchen Vogel - Dopo anni di inutili speranze un vaccino contro la malaria ha dato alcuni promettenti risultati in una prova clinica in Mozambico. In uno studio che ha coinvolto 2022 bambini fra 1 e 4 anni il vaccino ha abbassato la probabilità di sviluppare i sintomi della malaria del 30%. I risultati sono i migliori ottenuti in una lunga ricerca contro una malattia che uccide da uno a tre milioni di persone all’anno e riapre le speranze che un vaccino sia possibile, ma fra le altre difficoltà bisogna che il vaccino sia economicamente accessibile ai paesi poveri dove imperversa la malattia. Il vaccino è stato sviluppato da un consorzio guidato dalla GlaxoSmithKline del Belgio ed è chiamato RTS,S/AS02A. Usa diverse tecniche per indurre il sistema immunitario a combattere il parassita. Si è prodotta una proteina ibrida che combina frammenti di una proteina del parassita Plasmodium falciparum con parti di una proteina del virus dell’epatite B. La proteina del Plasmodium è presente sulla superficie del parassita e rappresenta il bersaglio del vaccino e la proteina dell’epatite B è particolarmente efficace nel promuovere la risposta immunitaria. Il vaccino inoltre contiene un potente audiuvante che aumenta la produzione degli anticorpi e delle cellule T. Sembra che la combinazione funzioni e, anche se non impedisce completamente l’infezione, i bambini che hanno ricevuto tre dosi del vaccino hanno il 30% di probabilità in meno di sviluppare i sintomi della malaria nei primi 6 mesi dopo l’infezione e si riduce del 77% la probabilità delle forme più gravi della malattia. Il gran numero di parassiti a cui sono esposte le persone nelle aree malariche endemiche rende difficile lo sviluppo di un vaccino valido per tutte le infezioni ed inoltre il Plasmodium si è evoluto in modo da eludere il sistema immunitario umano. Anche se non si sa come funziona il vaccino, si suppone che gli anticorpi e le cellule T prodotte possono bloccare la capacità del parassita ad infettare le cellule del fegato. Anche una protezione parziale può salvare migliaia di vite ogni anno e, usato con altre tecniche come le reti antizanzare e gli insetticidi, può portate grandi vantaggi. Oltre all’efficacia bisogna ancora provare la sua sicurezza e non tossicità e non è ancora chiaro quanto duri la sua protezione e se funziona in aree con livelli di trasmissione più elevati del Mozambico. Un altro possibile lato negativo è il suo costo che si stima ancora a 10-20 US$ a dose e saranno necessarie dosi multiple. Il vaccino è il più complesso mai sviluppato e non sarà economico e se il suo costo/efficacia non è basso rischia di non essere usato.
Science, 7 Jan 2005, Vol. 307, pg. 33 - Martin Enserink - Nel 2004 il World Health Organization (WHO) ha deciso un cambiamento radicale nella strategia della lotta alla malaria in Africa favorendo nuovi principi basati sull’Artemisia annua, un arbusto usato da secoli nella medicina tradizionale cinese e che viene coltivato soprattutto in Cina e Vietnam. Si ricava un principio attivo, l’artemisinin, che ha dato buoni risultati contro la malaria e soprattutto non è stata notata resistenza al trattamento. Sta iniziando un esperimento su 20 paesi africani, ma il WHO ha annunziato la disponibilità di solo una metà delle 60 milioni di dosi anticipate per il 2005. Si cercano ora sorgenti alternative e più economiche della medicina e la Fondazione di Bill e Melinda Gates ha annunziato l’investimento di 40 milioni di US$ per produrre con un batterio un precursore dell’artemisinin, ma ci vorranno almeno 5 anni e la penuria del principio attivo rimarrà per i prossimi anni. Il WHO raccomanda l’ACT (Artemisinin-based Combination Therapy) accoppiando una seconda medicina, ma si tratta di una terapia 10-20 volte più costosa degli attuali trattamenti. La coltivazione dell’Atemisia si sta diffondendo in India ed il WHO sta creando piantagioni sperimentali in Africa. La Gates Foundation si orienta invece ai metodi genetici; nell’università di Berkeley, in California, si sono introdotti 9 geni nel batterio dell’Escherichia coli per produrre dei perpenoidi, una classe di molecole che include l’artemisinin; con pochi geni prelevati dall’Artemisia si potrebbe produrre un precursore dell’artemisinin. Ottimizzando il processo biotech si potrebbero ottenere tonnellate del prodotto e questo afferma la OneWorld Health di S. Francisco, compagnia farmaceutica non profit. Un’altra alternativa è stata proposta dall’università del Nebraska con la sintesi di un composto detto OZ277 che ha affinità strutturali con l’artemisinin. Teoricamente fra 4-5 anni questo composto potrà essere usato con la stessa efficacia dell’ACT, ma con un costo di un dollaro a trattamento. Naturalmente l’ottimismo va temperato con la prudenza perché le prove potranno non essere favorevoli o nel tempo il trattamento può perdere la sua efficacia come è successo altre volte.
Science, 10 Jun 2005, Vol. 308, pg. 1531 - Martin Enserink - Sembra che una coppia di funghi possa diventare una nuova arma per combattere la malaria. Due gruppi di ricercatori riportano i risultati di esperimenti di laboratorio e prove sul campo che indicano come delle spore di funghi infettino ed uccidano la zanzara Anopheles, vettore del parassita della malaria. Le zanzare stanno diventando sempre più resistenti ai pesticidi chimici, ma è ancora da vedere se la strategia dei funghi sia tecnicamente ed economicamente fattibile. Delle due specie di funghi, Beauveria bassiana e Metarhizium anisopliae, si conosceva la capacità di uccidere le zanzare ed ambedue sono usati fra i pesticidi agricoli; fra le tante specie di funghi esistono anche quelli capaci di uccidere ogni tipo di insetti. Nel 2003 uno studio di laboratorio ha mostrato che le spore di diversi funghi infettavano le Anopheles gambiae se applicate direttamente sul loro corpo; ora l’idea è stata sperimentata sul campo sospendendo una stoffa impregnata con il fungo M. anisopliae al soffitto delle case tradizionali in Tanzania e raccogliendo poi le zanzare ed osservandole per 3 settimane da vive. Il 23% delle femmine sono diventate infette riducendo la loro vita. Verificando poi la trasmissione della malaria nei villaggi che usavano per l’intero anno queste stoffe impregnate, si è trovato che il numero delle punture infette era sceso da 262 a 64 in un anno. Per essere efficace si dovrebbe ridurre il numero delle punture infette in anno ad una sola e ciò sarebbe possibile solo aumentando le dosi ed applicando il prodotto su tutte le pareti e su tutte le case. L’uso della B. bassiana sembra molto più efficace; sulla zanzara Anopheles stephensi il fungo impedisce al parassita di svilupparsi e maturare. Un problema viene dal fatto che le spore cominciano a perdere la loro capacità di infettare in poche settimane e quindi le applicazioni devono essere ripetute, invece i pesticidi durano tutto l’anno. Se questo problema non può essere risolto la soluzione dei funghi non avrebbe futuro, ma per il momento si deve ancora approfondire la ricerca.
Science, 26 Oct 2007, Vol. 318, pg. 560 - Martin Enserink - In Etiopia, in un villaggio agricolo, 450 km a nord di Addis Abeba, la famiglia Dargie distribuisce, come volontaria, farmaci contro la malaria. La nuova generazione di farmaci chiamata terapia combinata a base di Artemisia (ACT), già nota da decenni, è efficace e facile da usare e costa meno di 2 dollari per un trattamento di 3 giorni che potenzialmente è risolutivo. Solo la mancanza di denaro e di volontà politica ed i problemi logistici hanno impedito a lungo che il farmaco arrivi nei luoghi dove serve, specialmente in Africa. Ora però le agenzie come il Global Found per la lotta all’AIDS, alla Tubercolosi ed alla Malaria hanno cominciato a distribuire denaro per l’introduzione dell’ACT anche con progetti pilota come quello di Dargie, in cui si richiede la partecipazione dei locali per la distribuzione porta a porta. Infatti la distribuzione è un reale problema perché un bambino può morire di malaria entro 24 ore dai primi sintomi. La nuova spinta nella distribuzione della ACT, accompagnata dalla massiccia distribuzione di zanzariere trattate con insetticidi, forniscono nuove armi alla lotta alla malaria dopo anni di sconfitte. L’esperienza di luoghi come Zanzibar, dove i recenti dati indicano che l’incidenza della malaria è crollata, ha dato speranza di essere ad un punto di svolta. L’Artemisinin è un composto derivato dall’Artemisia annua, una pianta nota da lungo tempo in Cina per aiutare a combattere la febbre. Dopo gli studi di base cinesi del decennio 1970, il composto è stato trasferito nei laboratori occidentali nel decennio 1980. Con l’aggiunta di altre sostanze chimiche, si è dimostrata molto efficace contro il Plasmodium e, con il largo uso specialmente in Asia, si sono riscontrati pochi segni di resistenza da parte del parassita della malaria. Per rafforzare questa efficacia, gli esperti ritengono che deve essere associata ad un altro farmaco esistente; da cui è nata la terapia combinata. Il maggiore problema è stato a lungo il costo, ma anche l’inerzia delle istituzioni. Confrontato con i vecchi farmaci, il cui costo era di 10 centesimi di dollaro (1 dime), l’ACT è proibitivo per molti governi africani e, benché il WHO abbia adottato ufficialmente l’ACT, non ha potuto spingere molto per la sostituzione. Anche il contributo di altri partner, come il Roll Back Malaria (RBM), un ambizioso progetto per la Nigeria lanciato nel 2000, non ha sfondato. Ci sono state accuse di mala pratica medica, ma un problema era sorto per la fornitura dell’artemisinin. Il composto estratto dalla pianta A. annua cresce in massima parte in Cina e Vietnam ed ha difficoltà a seguire la domanda. I ricercatori cercano ora un metodo di sintesi del composto o di rendere l’Escherichia coli produttore della sostanza, ma questo richiederà almeno altri 5 anni. I donatori, fra cui l’UNICEF, sostengono, almeno a parole, l’ACT come farmaco standard e le aziende farmaceutiche ne hanno iniziato la produzione di massa. La novità sta però nella crescente attenzione politica e nei nuovi fondi disponibili. Il Global Found ha aperto un finanziamento e lo stesso a fatto Bush con 1,2 miliardi di US$ in 5 anni della President’s Malaria Initiative. Come risultato sono stati forniti 100 milioni di farmaci ACT nel 2006, dai 3 milioni distribuiti nel 2003. I problemi sono però ancora grandi. Cento milioni di farmaci sono solo un quarto di quelli necessari ogni anno in tutto il mondo e l’UNICEF riporta che nelle 14 nazioni subsahariane, per le quali ci sono dati utilizzabili, lo Zambia ha avuto il 13% delle necessità e tutti gli altri solo il 6%. Le procedure per ottenere i farmaci dal Global Found sono lunghe e complicate e molte richieste vengono respinte. Quando poi arrivano i farmaci, la logistica della distribuzione è spesso difficile. In Etiopia 50 milioni di persone abitano in regioni affetti da malaria. Il governo si sta organizzando per impiegare 30000 lavoratori per la salute che, dopo un anno di addestramento, visitano i villaggi per distribuire medicine e consigli per la prevenzione e la pianificazione familiare. L’Etiopia ha anche ottenuto 20 milioni di zanzariere negli ultimi 2 anni. Nella provincia del Tigray, dove abita la famiglia Dargie, invece di distribuire l’ACT attraverso le cliniche o con i lavoratori della salute, si usa una comunità di volontari che hanno ricevuto pochi giorni di addestramento ed i ricercatori stanno cercando di capire se questo tipo di distribuzione risulta efficace contro la malattia e la mortalità. Molti sono convinti che l’uso di volontari nelle regioni rurali povere, lontane dalle cliniche, si dimostrerà utile anche se c’è timore di spreco, ma non serve mantenere riserve nei centri se la gente muore nei villaggi. Il mercato privato è un’altra storia e per il momento è il più grande. Il 75% dei pazienti di malaria acquistano i farmaci dalle locali farmacie dove è reperibile l’ACT a costi maggiori. Un piano di sussidio globale potrebbe avere un grande impatto sul mercato privato. I consumatori sceglierebbero l’ACT se costasse 10 centesimi di US$ o meno e l’ottimo sarebbe un costo di 5 centesimi inclusa la spedizione. Il budget sarebbe di 300 milioni di US$ entro il 2010. I fornitori saranno tentati di caricare costi superiori e ci sono poi gli intermediari. Bisogna che le confezioni di ACT abbiano un prezzo scritto e si dovrà monitorare la qualità del prodotto. Non si sa se i governi africani siano all’altezza di questi compiti. Nel frattempo il costo dell’artemisinin per kg è passato da 1400 US$ a 200, ora la coltivazione non è più vantaggiosa per gli agricoltori e si teme presto una penuria del prodotto entro il 2008. Rimane però il senso di ottimismo e si pensa già a più ambiziosi obiettivi: ad esempio una riduzione del 75% dei dati di mortalità del 2005, entro il 2015. La mortalità potrà essere solo stimata, dove molti pazienti muoiono a casa e non vengono contati, ma sono incoraggianti i risultati di Zanzibar, che ha visto ridursi i casi del 90% e quelli dell’Etiopia dove la mortalità, del 25% di pochi anni fa, si è ora portata al 10%. Ci sono in corso anche prove su un vaccino. Bisogna ora che il troppo ottimismo non faccia perdere interesse ai donatori ed ai politici.
Science, 18 Apr 2008, Vol. 320, pg. 330 - N. J. White - Nel quarto decennio del XVII secolo, i gesuiti portarono in Europa la corteccia di un albero peruviano (chiamato poi Cinchona) che divenne il primo rimedio specifico per le periodiche febbri malariche diffuse in tutti i continenti e particolarmente nelle aree paludose, da cui il nome di mal-aria come aria cattiva. Nel 1880 Alphonse Laveran identificò in un protozoo parassita la causa della malaria. Gli alcaloidi della Cinchona (chinino, chinidina, cinconidina e cinchonina) dimostrarono di arrestare lo sviluppo del parassita della malaria (Plasmodium falciparum) nello stadio di maturo trophozoide e di prevenire la sua moltiplicazione nelle cellule del sangue. La proprietà antimalarica della tradizionale medicina cinese qinghaosu (artemisinin) è stata scoperta dagli scienziati cinesi nel 1971 che hanno estratto il principio dell’Artemisia annua. Sembra che lo sforzo della ricerca sia stato richiesto da Ho Chi Min a Zhou En Lai per un rimedio contro la malaria che colpiva le truppe vietnamite. Fu identificato il principio antimalarico e sintetizzato un derivato più potente con il dihydroartemisinin (DHA). L’Atemisinin fu annunziato al resto del mondo nel 1979. I chimici biologici furono disorientati dalla sua struttura, ne fu fatta una sintesi chimica, come per il chinino, ma era costosa. Le prove dimostrarono l’efficacia per ambedue le forme di malaria, semplice e grave, ma con delle limitazioni e, invece di accettare il composto sviluppato dai Cinesi, il World Health Organization (WHO), l’industria farmaceutica e l’US Army decisero di sviluppare una loro formula. Fu sviluppato infine l’etere etilico del DHA adatto ad iniezioni intramuscolari, mentre quello cinese era un etere metilico del DHA. Inizialmente Artemisinin e gli altri derivati venero usati come monoterapia, ma poi, le esperienze con i farmaci contro tubercolosi ed infezioni retrovirali, indussero a preferire l’uso combinato con altri farmaci. Fu sviluppato un derivato semisintetico (artelinate), provato solo con gli animali ed un altro in corso di sviluppo (artemisone). Questi composti distruggono tutti gli stadi asessuati del parassita nel sangue ed agiscono anche su quelli sessuati del P. falciparum. Il meccanismo di azione rimane però incerto. L’artemisinin ha un ampio campo di specificità uccidendo molti dei parassiti ancora allo stato giovane e riducendo così dall’inizio l’infezione rispetto agli altri antimalarici ed è efficace anche con la dose di un solo giorno. Un trattamento combinato di artemisinin (ACT) di 3 giorni produce una riduzione dei parassiti di un fattore 100 milioni. La combinazione con altri farmaci riduce la probabilità di resistenza con le mutazioni. Le artemisine sono attive anche contro altri parassiti e protozoi e potrebbero essere valide nei trattamenti di tripanosomiasi in Africa e Sud America, hanno proprietà antinfiammatorie ed inibiscono l’angiogenesi e la crescita delle cellule cancerogene e quindi hanno potenzialmente un ruolo in chemioterapia. Quando le artemisine sono usate da sole, richiedono un trattamento di 7 giorni, mentre il trattamento combinato ATC con altri antimalarici si completa in 3 giorni. Il primo ATC valutato è stato quello artesunate-mefloquine che è stato impiegato nella frontiera nord occidentale della Tailandia dove il parassita era resistente alla mefloquine e si è dimostrato efficace nei successivi 14 anni. Altri ATC hanno combinato artenusate con medicine esistenti (sulfadoxine-pyrimethamin o amodiaquine). La valutazione in zone dove la mortalità per malaria cresceva per l’uso di terapie non più efficaci come la clorochina e le sulfadoxine-pyrimethamine, i nuovi ACT erano efficaci e ben tollerati, ma erano molto più costosi delle monoterapie. La malaria colpisce le popolazioni più povere nei paesi più poveri e, chi ne è colpito, a stento può permettersi di spendere gli 0.1 US$ dell’inefficace clorochina ed il controllo della malaria è fortemente dipendente dagli aiuti. Negli ultimi anni c’è stato un massiccio intervento di donatori guidati dal Global Found to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria (GFATM). Alla fine del 2007 Bill e Melinda Gates hanno sostenuto le iniziative per eliminare la malaria. Se la malaria potrà essere estirpata dalle regioni di massima trasmissione è tutto da vedere, ma almeno si tende ad eliminare il flagello del parassita falciparum. L’ACT è ora raccomandato dal WHO come il trattamento di prima linea nei paesi con malaria endemica con efficacia affidabile ovunque eccetto che nella Cambogia occidentale. ACT è inoltre altamente efficace contro il P. vivax, il P. malariae ed il P. ovale, ma molte persone che ne hanno bisogno ancora non possono riceverlo. L’artesunate è oggi il trattamento preferito per le infezioni gravi da falciparum e, se il trattamento è disponibile vicino, può bloccare la progressione letale della malattia. Le artemisine si sono dimostrate ben tollerate e sicure, in caso di eccessiva ipersensibilità si può manifestare orticaria. C’è stato un considerevole timore che l’uso diffuso delle artemisine potesse fare emergere nel tempo una resistenza e più recentemente, studi vicino alla frontiera tailandese-cambogiana hanno mostrato una ridotta suscettibilità alle artemisine sia in vitro che sulle persone e quest’area è notoriamente quella dove 50 anni fa si diffuse la resistenza alla clorochina ed a trattamenti multipli. Le artemisine sono state ormai usate in Cambogia occidentale per 30 anni, più che in altre parti del mondo, si ha quindi una gran massa di dati e la riduzione di suscettibilità non è più di un fattore 10. Sono ora in corso intensi studi per stabilire le aree geografiche di questa resistenza ed i legami con le caratteristiche molecolari delle artemisine impiegate. Le artemisine sono estratte dalle foglie della Artemisia annua che deve essere piantata ogni anno. I maggiori produttori sono Cina e Vietnam e recentemente è stata aumentata la produzione in Africa. Quando il mercato era piccolo i prezzi erano molto variabili da 350 a 1700 US$ al kg. Recentemente l’aumento della produzione e delle compagnie che la estraggono, passate da meno di 20 a più di 100, ha ridotto il costo del trattamento per un adulto a meno di 1 US$, ma è ancora 10 volte più costosa della clorochina che era già irraggiungibile da molti. Le iniziative per ridurre i costi si basano su miglioramenti nell’orticoltura, la sintesi microbica e lo sviluppo di perossidi antimalaria completamente sintetici. La produzione microbica delle artemisine comincerà nel 2010 con l’obiettivo di produrla a 100 US$ il kg e per 200 milioni di trattamenti ogni anno. L’accesso ai trattamenti con l’assistenza pubblica è inadeguato in molti paesi tropicali, nelle comunità remote le medicine arrivano con difficoltà e spesso si acquistano quelle inefficaci perché meno costose e la diagnostica è sempre empirica. Nel novembre 2007 il Roll Back Malaria (RBM) Group e la World Bank hanno deciso un ulteriore sforzo nello sviluppo di un Affordable Medicines Facility for malaria (AMFm) e ci si aspetta che questa richiederà da 1,4 a 1,9 miliardi di US$ per 5 anni. Questo costo deve essere confrontato con i costi indotti della malaria che nella sola Africa sono di 12 miliardi di US$ l’anno come perdita di produttività.
Science, 16 May 2008, Vol. 320, pg. 864 - Martin Enserink - Quando l’entomologo Paul Reiter fece una strana scoperta nel cimitero di Memphis, Tennessee, pochi credettero che la cosa fosse importante. Reiter aveva trovato un insetto visto poche volte nell’emisfero ovest trattandosi della zanzara tigre asiatica (Aedes albopictus) e la domanda era come fosse arrivata lì. Era il 1983 e nessuno sapeva che la zanzara iniziava la sua invasione. Pochi anni dopo fu trovata in molti stati del sud-est, e numerosa. Venticinque anni dopo la zanzara aveva invaso 36 stati ed altri paesi del sud e del centro America, era in marcia in Africa e nel Medio Oriente, esplosa in Italia ed alla conquista di molte parti dell’Europa e fu trovata infine nelle serre dell’Olanda. La chiave di questa conquista è stato il commercio mondiale delle gomme usate per auto che spesso contengono acqua. Le sue punture aggrediscono di giorno i giardinieri e rovinano i picnic, ma c’è stata anche un’epidemia chiamata chikungunya nell’Oceano Indiano ed una meno grave in Italia che ha mostrato la sua pericolosità. La Zanzara Tigre asiatica è stata così chiamata per le sue strisce bianche, vive nel sud-est dell’Asia al margine delle foreste e si adatta agli insediamenti umani dove trova vasi con acqua che sostituiscono i buchi negli alberi dove si trovano le loro riserve di acqua. Dopo la Seconda Guerra Mondiale, quando un gran numero di apparecchiature militari tornarono negli USA dalle zone di guerra, la zanzara tigre ed altre specie esotiche ebbero modo di compiere lo stesso viaggio usando le gomme usate e così fu durante la guerra del Vietnam. L’acqua contenuta nelle gomme era un luogo ideale per le uova e le larve e, anche se evaporava, le uova erano resistenti all’essiccazione e sopravvivevano dopo l’arrivo anche negli inverni più rigidi. L’invasione dell’America Latina avvenne in pochi anni; la zanzara fu trovata prima a San Paolo nel 1986, si sparse nel sud-est e passò subito in Messico nel 1993 e poi nell’America Centrale e nel resto dell’America Meridionale. Panama e Nicaragua furono gli ultimi nel 2002-03. In Europa arrivò prima, in Albania nel 1979, proveniente probabilmente dalla Cina. La più colpita fu poi l’Italia dove fu trovata nel 1990 in un asilo della città di Genova ed attualmente è diffusa particolarmente a nord dove il clima le è favorevole. La zanzara tigre punge una grande varietà di mammiferi senza preferenze e naturalmente l’uomo. I ricercatori hanno scoperto che una dozzina di virus si riproducono nella Ae. albopictus. Il più pericoloso è il dengue che porta dolori muscolari ed alle giunture ed una febbre emorragica, malattia rara e spesso fatale. La diffusione di queste malattie dipende però da molti fattori perché il virus deve passare dall’intestino della zanzara alle sue ghiandole salivari e quindi alle vene della vittima. Un’altra malattia trasmessa è la chikungunya, diffusa in Africa ed Asia con sintomi simili al dengue. Dove c’è l’acqua le larve competono per il cibo e sono spesso vincenti. In Italia si è avuta una piccola epidemia a Ravenna che ha colpito 200 persone ed ha ucciso una signora anziana. Per fermare la zanzara tigre ci vuole il contributo di tutti eliminando la diffusione delle larve nelle acque stagnanti. In Italia si è sperimentata un’arma biologica rilasciando un gran numero di maschi resi sterili con raggi gamma, ma le speranze sono scarse. Nel frattempo la zanzara si è sparsa anche in Spagna, Francia e lungo le coste adriatiche.