Science, 18 Jun 93, Vol. 260, pg. 1719 - Jim Schnabel - Sono molto dibattute le cause del morbo di Alzheimer che provoca la degenerazione del cervello. Molti ricercatori ritengono che la causa debba collegarsi all’anormale concentrazione nel cervello di una piccola proteina chiamata ß-amyloide. Un’altra ipotesi è che il morbo sia dovuto ad un’infiammazione cronica simile all’artrite. Esperienze cliniche pare che abbiano dato supporto a questa ipotesi. Medicine anti infiammatorie, normalmente prescritte per l’artrite sembra che abbiano rallentato l’avanzata del morbo in un gruppo di 14 pazienti in un periodo di 6 mesi. Su questa ipotesi si è messo in moto un’indagine retrospettiva per quantificare l’incidenza del morbo di Alzheimer in pazienti affetti da artrite reumatoide e quella dell’artrite reumatoide sui pazienti affetti da Alzheimer. Sembra che ci sia un numero estremamente ridotto di pazienti in età maggiore di 64 anni che abbia avuto ambedue le malattie.
Science, 13 Aug 93, Vol. 261, pg. 828 - John Travis - Nella ricerca dei meccanismi che favoriscono l’insorgere del morbo di Alzheimer, alla fine del 92 due biochimici, Warren Strittmatter e Guy Salvesen, hanno puntato sulla apolipoproteina E (ApoE4) nota come portatrice del colesterolo nel sangue. Poiché questa proteina è prodotta da un gene si pensa di aver identificato un rischio genetico perché si è trovata una correlazione fra portatori di questo gene e la quantità di proteina ß-amyloide nelle lesioni del cervello. Ci sono tuttavia molti scettici.
Science, 17 Sep 93, Vol. 261, pg. 1520 - Jean Marx - Sfruttando l’ingegneria genetica, un gruppo di ricercatori sta cercando di trasferire sui topi il gene più sospetto come causa del morbo di Alzheimer. Il gene è quello della amyloid precursor protein (APP) che ha un ruolo nella produzione di placche intorno alle terminazioni nervose degenerate. Se questi tentativi avranno successo, ed i primi risultati saranno incoraggianti, si potrà seguire lo sviluppo della patologia in laboratorio.
Science, 15 Oct 93, Vol. 262, pg. 333 - John Travis - Si crede di aver identificato il gene responsabile di una malattia che distrugge il fegato. Si tratta del morbo di Wilson, una rara malattia ereditaria che ha i sintomi della schizofrenia e di altri disturbi neurologici, dovuto all’accumulo di rame in molti organi specialmente nel fegato che se non viene trapiantato subito causa la morte nei bambini. La ricerca del gene responsabile iniziò nel 1985 e fu localizzato nel cromosone 13 individuando la regione sospetta e recentemente è stato trovato un gene responsabile del trasporto del rame.
Science, 11 Nov 94, Vol. 266, pg. 973 - Marcia Barinaga - Un team di ricercatori della Havard Medical School ha proposto un metodo promettente per la diagnosi del morbo di Alzheimer prima che i sintomi divengano evidenti. Il test agisce sulla pupilla dell’occhio che si dilata in modo marcato in risposta ad una droga che blocca l’effetto del neurotrasmettitore acetilcholina come avviene per i pazienti affetti da sindrome Down. Nelle prime prove 18 su 19 pazienti con probabile inizio del morbo di Alzheimer, diagnosticato da test neurologici e psicologici, hanno mostrato ipersensibilità a questo test molto più semplice ed economico.
Science, 31 Mar 95, Vol. 267, pg. 1896 - Wade Roush - Negli Usa circa il 20% degli scolari vengono classificati fra i “learning disabled” (LD) e dimostrano difficoltà nel leggere e nello scrivere ed anomalie nella fonazione. Gli studi hanno localizzato nel talamo, la struttura a doppio uovo che media le sensazioni con la corteccia cerebrale, l’origine di queste anomalie e potrebbero essere legate ai geni del cromosoma 6.
Science, 30 Jun 95, Vol. 268, pg. 1845 - Marcia Barinaga - Questa settimana è stata annunziata la scoperta di un gene nel cromosoma 14 responsabile della maggior parte dei casi del morbo di Alzheimer con inizio precoce fra i 30 ed 60 anni. Dopo la scoperta del gene del cromosoma 14 che produce la proteina ApoE4, responsabile del 40 -50% dei casi ad inizio ritardato oltre i 60 anni, e della proteina Amyloid precursor dal cromosoma 21, responsabile del 2 - 3% dei casi di inizio precoce, il nuovo gene, e la proteina prodotta S182, sembra siano responsabili del 70 - 80% dei casi precoci di origine familiare corrispondenti a circa il 10% di tutti i casi. Questa scoperta apre tutta una nuova linea di ricerca da esplorare e potrà facilitare la ricerca diagnostica.
Science, 1 Mar 96, Vol. 271, pg. 1229 - Ingrid Wickelgren - La perdita di memoria benigna che gli ultrasessantenni lamentano si credeva fosse dovuta alla progressiva morte di cellule cerebrali nell’Ippocampo, la struttura del cervello critica per l’apprendimento e la memoria. Ora i nuovi potenti metodi di conteggio de neuroni sembra abbiano contraddetto questa ipotesi: né i topi né gli uomini perdono neuroni nella regione CA dell’Ippocampo connessa all’acquisizione di memoria. Si può allora pensare che sia possibile un trattamento per contrastare questa perdita di memoria con l’età; la causa potrebbe essere in una perdita di connessioni fra neuroni o alla riduzione delle capacità dei neuroni stessi di comunicare chimicamente fra di loro, tutte funzioni che possono essere corrette mediante trattamenti.
Science, 29 Nov 96, Vol. 274, pg. 1466 - Marcia Barinaga - Ogni anno negli USA fino a 15000 persone rimangono parzialmente o totalmente paralizzate per lesioni al midollo spinale. Recentemente esperimenti condotti sui ratti hanno mostrato che le cellule del midollo spinale continuano a morire fino a tre settimane dopo la lesione e si è trovato che queste cellule non muoiono a causa della lesione, ma per apoptosis (suicidio programmato) aggravando gli effetti della lesione originaria. Lo stesso meccanismo è stato trovato nelle scimmie. Trattando i ratti dopo la lesione con una proteina di sintesi che previene l’apoptosis, la cycloheximide, si è ottenuto un miglioramento del 50% nella capacità di usare i loro arti paralizzati. La proteina usata è però troppo tossica per gli uomini e se ne dovrà trovare un’altra.
Science, 31 Jan 97, Vol. 275, pg. 630 - Dennis J. Selkoe - I recenti studi sulla sindrome di Alzheimer suggeriscono che tutte le forme di alterazione genetica responsabili della malattia portano alla produzione e/o deposizione della proteina beta-amyloide (A-beta) nel cervello e quindi l’accumulazione nella corteccia della A-beta è un sintomo premonitore dello sviluppo della malattia. I geni responsabili sono il 21, il 19, il 14 ed 1; le loro mutazioni sono collegate all’insorgere della malattia. Il fatto di aver verificato la presenza di A-beta anche in persone sane può significare che non si sono verificati ancora danneggiamenti come nella correlazione fra colesterolo ed arteriosclerosi. Le attuali conoscenze possono indirizzare a delle terapie che interrompono la causa prima che provochi danni.
Science, 27 Jun 97, Vol. 276, pg. 1973 - Gretchen Vogel - I sintomi del morbo di Parkinson sono la graduale degenerazione e morte dei neuroni cerebrali, ma non ne è nota ancora la causa. Una recente ricerca sulla forma ereditaria del morbo che si sviluppa in giovane età in una grande famiglia italiana ha individuato un gene, nella regione del cromosoma 4, che codifica una proteina del cervello di funzione sconosciuta chiamata alfa-synuclein. Il gene in questione presenta delle mutazioni nei membri della famiglia affetta dal morbo non presenti nei membri sani, tuttavia non si sa ancora come la alfa-synuclein abbia effetto sul morbo. I ricercatori intendono ora trasferire il gene mutato in un topo per vedere se si ricrea il morbo.
Science, 28 Aug 98, Vol. 281, pg. 1303 - Marcia Barinaga - I ricercatori che studiano il morbo di Alzheimer hanno evidenziato che alcune delle cellule neurali muoiono per una forma di suicidio programmato detta apoptosi caratterizzata da rottura del DNA. La cosa fu segnalata nel 1993 da due team, uno dell’università di California e l’altro dell’Istituto di Ricerche Farmacologico di Milano. Fu visto che la proteina ß-amyloide (Aß) che si forma nel cervello dei malati di Alzheimer induce l’apoptosi dei neuroni in cultura portando alla distruzione programmata della cellula con rottura del DNA e non alla sua necrosi. Molti ricercatori sono però ancora scettici e nessuno sa ancora come l’Aß possa provocare l’apoptosi. alcuni credono che quando avviene l’apoptosi l’Aß ha già danneggiato i neuroni e se si bloccasse l’apoptosi si avrebbe la necrosi delle cellule.
Science, 6 May 2005, Vol. 308, pg. 778 - Greg Miller - Si va affermando sempre più l’idea che le cellule del sistema nevoso dette glia partecipano ai mali cronici che derivano dalle lesioni nervose. La glia sta emergendo dai margini della neuroscienza e comincia a mostrare un ruolo importante nei disturbi del sistema nervoso centrale, dalle neuropatie e l’epilessia ai disturbi neurodegenerativi come l’Alzheimer e può anche contribuire alla schizofrenia, alla depressione e ad altri disturbi psichiatrici. Ci sono inoltre indicazioni che la glia possa essere oggetto per obiettivi terapeutici, una possibilità ancora scarsamente esplorata. Il nome stesso di glia riflette la scarsa opinione che i neuroanatomisti hanno avuto di questo complesso cellulare; deriva da un termine greco che significa colla. I neuroscienziati fino a poco tempo fa hanno pensato che lo scopo di queste cellule era solo di provvedere un supporto fisico all’insieme dei neuroni. Nell’ultimo decennio invece i ricercatori hanno scoperto che la glia, che ha un numero di cellule 10 volte superiori a quello dei neuroni in certe parti del cervello, ha molte funzioni. Durante lo sviluppo del cervello guida la diffusione dei neuroni indirizzandoli alla formazione delle sinapsi che permettono il colloquio fra di essi. Nel cervello adulto regola la forza delle sinapsi ed il meccanismo dell’apprendimento, promuove la sopravvivenza dei neuroni e forse ne fa nascere altri. I ricercatori hanno riconsiderato la connessione della glia con le malattie ed il caso più evidente è quello della sclerosi multipla (MS), una delle malattie neurologiche più comuni. Studiando i tessuti di pazienti MS i ricercatori hanno identificato un gene che è attivo nelle cellule astrocite della glia. Questo gene, passato all’uomo dai primati 50 milioni di anni fa, produce una proteina detta syncytin che ha un ruolo importante nello sviluppo della placenta. Quando questo gene diviene superattivo risulta tossico alle cellule oligodetrocite della glia che proteggono con una guaina di mielina gli assoni, le terminazioni dei neuroni, e, in questo caso, interrompono le comunicazioni fra neuroni come succede nella MS. Oltre agli astrociti e agli ologodentrociti, un altro tipo di cellule della glia formano la microglia che trasferisce al cervello il sistema immunitario, ma può anche provocare danni ai neuroni. Negli anni ’70 i ricercatori hanno scoperto che le lesioni che provocano dolori cronici eccitano la microglia del midollo spinale. Si cerca di chiarire ora il legame fra la glia e le neuropatie; uno dei misteri è cosa attiva la microglia dopo un danno, il secondo mistero è come la microglia, una volta attivata, sensibilizzi i neuroni sensori del midollo spinale. Secondo uno studio recente un danno nervoso attiva un ricettore (TLR4) che agisce nella microglia e si è trovato che i topi geneticamente modificati, in modo da mancare di questo ricettore, hanno una ridotta attivazione della microglia dopo un danno nervoso. La capacità della glia di rendere le cellule nervose iperattive può avere un ruolo nell’epilessia ed in altri disordini attribuiti fino ad ora ai neuroni. Gli astrociti hanno lunghe estensioni che abbracciano le sinapsi e regolano la concentrazione di ioni ed i neurotrasmettitori ma, in caso di danni neurologici e traumi, gli astrociti spostano le loro estensioni nelle zone danneggiate e possono provocare attivazioni sincrone come nell’epilessia. La glia agisce su quasi tutti gli aspetti dell’eccitazione dei neuroni e ciò la rende un obiettivo per possibili azioni di terapia nell’epilessia. La glia può essere coinvolta nelle malattie neurodegenerative come certe forme di demenza che affliggono il 10-20% degli infetti da HIV; il virus infetta nel cervello la microglia e raramente i neuroni. Non è noto come una microglia infetta possa uccidere i neuroni e provocare demenza. Potrebbero essere le citochine infiammatorie rilasciate dalla microglia ad agire direttamente sui neuroni o gli astrociti attivati che emettono glutammato ed uccidono i neuroni per sovraeccitazione. Questi meccanismi possono essere attivi nella maggior parte dei disordini neurodegenerativi; per esempio la microglia può diffondere le placche di amiloide nel cervello che sono l’indice dell’Alzheimer e molti ricercatori credono che l’infiammazione della glia contribuisca ai danni del cervello nell’Alzheimer, ma non si conosce il come. Il 22 febbraio scorso la Commissione Europea ha approvato un farmaco, detto rasagiline, che sembra agire principalmente sulla glia nel Parkinson, altra malattia neurodegenerativa. Si ritiene che il resagiline impedisca agli enzimi di distruggere il neurotrasmettitore dopamina che è deficiente nei malati di Parkinson, ma ha anche un effetto di neuroprotezione sulla glia. Altri legami fra la glia ed i disordini psichiatrici riguardano la schizofrenia e la depressione. Le analisi del cervello dopo la morte di persone affette da forti depressioni ha indicato un basso numero di cellule della glia in certe aree dalla corteccia frontale. Il numero di astrociti è particolarmente basso in persone depresse che sono morte giovani spesso per suicidio e si è trovato un deficit di oligodentrociti nella corteccia frontale di pazienti depressi.
Science, 24 Jun 2005, Vol. 308, pg. 1856 - Ingrid Wickelgren - L’autismo è un disordine mentale che ha a lungo sconcertato genitori, dottori e scienziati per i diversi deficit e gli occasionali talenti che lo accompagnano. Gli individui autistici possono memorizzare facilmente, ma trovano inafferrabili i concetti complessi. Negli ultimi 3 anni si sono accumulati molti dati che indicano come l’autismo sia il risultato di una scarsa connessione fra diverse aree del cervello piuttosto che un difetto di un’area specifica ed il modello dell’autista che ne risulta è quello in cui le diverse regioni del cervello non parlano bene fra di loro. Le immagini del cervello mostrano una mancanza di cooperazione fra le diverse aree e di anormalità nel volume e nella distribuzione della materia bianca che separa i segnali neuronici. Altri studi hanno trovato stranezze nell’organizzazione, numero e dimensioni dei neuroni in certe parti del cervello che possono dare luogo a problemi di connettività. Gli scettici dicono che la teoria della connettività non va a fondo al problema dell’autismo. Se la teoria fosse corretta ciò suggerirebbe un nuovo approccio allo studio della malattia. Si potrebbe guardare ai geni che perturbano lo sviluppo delle connessioni neuroniche piuttosto che ai geni che mappano i comportamenti. Nel frattempo l’idea fornisce nuove strade per provare nuove terapie. L’idea del difetto di connessioni era implicita in una teoria psicologica proposta negli anni ’80 per la quale molti comportamenti autistici si spiegavano con una ossessione per i dettagli senza integrare i particolari che corrispondeva alla mancanza di un processo mentale top-down. Nel cervello degli autistici i lobi frontali che giocano un ruolo centrale nell’organizzazione, pianificazione, nel dirigere l’attenzione e nel guidare il comportamento non comunicano in modo appropriato con le aree orientate al dettaglio nella parte posteriore del cervello. Solo nel 2002 si è avuta la prima prova sui problemi di connettività dell’autismo. I ricercatori hanno usato la tomografia ad emissione positronica (PET) nella scansione del cervello di 10 soggetti autistici e come ci si aspettava essa mostrò minore attivazione nella regione frontale che è coinvolta nella comprensione degli stati mentali delle altre regioni. Inoltre la regione visiva non era in sincronismo con la rete mentale-strategica come se ci fosse una specie di collo di bottiglia. Gli ultimi dati sull’immagine a risonanza magnetica funzionale (fMRI) indicavano che non c’era colloquio con altre parti del cervello. Sottoponendo 17 autistici a delle domande si è visto che le aree attivate del cervello non erano bene in sincronismo come se non fossero collegate. Il fenomeno spiega perché gli autistici hanno problemi nel compiere delle azioni: i circuiti neuronici delle azioni non sono integri. La perdita di comunicazione può derivare dal fatto che quelli che sono chiamati i neuroni immagine che intervengono nell’imitazione dei comportamenti non funzionano perché le fibre che connettono ai neuroni immagine non sono ben organizzate e spiega la difficoltà ad imitare la pronunzia delle parole ed il ritardo nel linguaggio degli autistici. Anche prove anatomiche sostengono l’idea che negli autistici le diverse regioni del cervello non comunicano in modo efficiente. Si è notato un eccesso di materia bianca che contiene fibre nervose isolate con la mielina e le aree frontali mostrano l’eccesso maggiore. Il lobi prefrontali dedicati ai processi più complessi hanno negli autistici il 36% in più di materia bianca. Le lunghe e profonde aree di materia bianca che come fibre nervose connettono i due emisferi del cervello non sono estese negli autistici e ciò fa pensare che non ci sono buone interazioni fra zone distanti del cervello come i due emisferi. I neonati autistici hanno però un eccesso del 12% di materia grigia nella loro corteccia cerebrale e questo fa pensare che l’autismo derivi da uno sbilanciamento della materia grigia Un’altra particolarità è l’anormalità riscontrata post-mortem nelle minicolonne corticali. Queste sono gruppi di 80-100 cellule che si estendono verso l’interno dalla superficie del cervello e che funzionano come unità di processaggio. Nove cervelli di autistici analizzati mostrano un numero maggiore di minicolonne, ma più piccole, anche le cellule sono più piccole e gli assoni più corti. Non si sa come si generi questo sbilanciamento neuronale. Potrebbe derivare da una eliminazione di neuroni e sinapsi all’inizio della vita e ricerche di laboratorio hanno mostrato che la maggior parte dell’accrescimento anormale del cervello degli autistici avviene dalla nascita all’età di 3 anni. Non tutti sono convinti che guasti alle connessioni siano alla base dell’autismo; i problemi di conduttività potrebbero essere un effetto piuttosto che la causa; prodotto di disfunzioni come difetti nel sistema cerebrale che governano il rapporto sociale ed influenzano l’attenzione alla parola. Questo influenza lo sviluppo della parola, la percezione del volto ed alla fine influenza lo sviluppo integrato del cervello che sta alla base del linguaggio e dello sviluppo sociale. Anche se i problemi di connettività sono alle radici dell’autismo queste producono un deficit di attenzione, disordine di iperattività, schizofrenia e dislessia. Per arrivare al cuore del problema i ricercatori devono scoprire quali anormalità influiscono ad esempio la dislessia o l’iperattività. Da tutte queste esperienze sta emergendo una storia interessante e complessa.
Science, 28 Jul 2006, Vol. 313, pg. 428 - Greg Miller - Per più di un secolo l’etnia dei Chamorro dell’isola di Guam è stata affetta da una fatale malattia neurologica che paralizzava alcune delle sue vittime e colpiva il cervello di altre. A cominciare dagli anni ’50 però la malattia ha cominciato a regredire. I ricercatori, convinti che ci doveva essere qualcosa nell’ambiente, hanno indagato in tutte le isole del Pacifico occidentale sperando di scoprire anche qualcosa di fondamentale come il ruolo dell’ambiente nelle malattie neurodegenerative. Un controverso sospetto emerse nel 2002 quando Paul Cox, un etnobotanico delle Hawaii suggerì che i Chamorro avevano contratto la malattia cibandosi dei pipistrelli della frutta, una delicatezza culinaria tradizionale nelle Guam. L’ipotesi era che i pipistrelli accumulassero una tossina mangiando i semi delle cycadi, piante simili alle palme. Il team di Cox nel 2005 dice di aver identificato la tossina delle cycadi nell’amminoacido chiamato beta-methylamino-alanine (BMAA) che si trova nei cianobatteri, uno degli organismi più abbondanti della terra, successivamente ha proposto che il BMAA possa essere alla base dei più comuni disturbi neurodegenerativi in quanto viene assorbito dall’acqua e dal cibo nelle catene alimentari, fino all’uomo. L’affermazione è stata criticata e lo stesso Cox ammette che la cosa è lontana dall’essere provata ma le implicazioni sulla salute pubblica sono così enormi che vale la pena di indagare ed all’Università di Miami si sta cercando di trovare il BMAA nel cervello di Americani morti di Alzheimer o di amyotrophic lateral sclerosis (ALS) o di Parkinsonism-dementia complex (PDC). ALS e PDC può essere la sindrome dell’isola di Guam. Il declino della malattia dai 140 casi su 100000 abitanti di Guam negli anni ’50 a tre casi su 100000 negli anni ’90 si deve necessariamente attribuire a fattori ambientali e non genetici anche perché i Chamorro vissuti lontano da Guam non hanno sviluppato la malattia e la hanno sviluppato etnie diverse venute nell’isola. Negli anni ’60 si trovò che il BMAA uccide i neuroni in colture e nel 1987 scimmie alimentate con BMAA sintetico hanno avuto problemi neurologici, tuttavia gli uomini avrebbero dovuto mangiare quantità pari al loro peso di semi di cycadi per aver lo stesso effetto. Cox notò che la caccia ai pipistrelli della frutta negli anni ’80 li aveva portati all’estinzione, ma gli abitanti li avevano poi importati dalle Samoa occidentali. I pipistrelli concentravano il BMAA nella loro carne e fornivano agli abitanti una dose sufficiente per suscitare la malattia. I pipistrelli venivano consumati in eventi speciali e se ne mangiavano 10-15. In un rapporto si descrisse il ritrovamento di tracce di BMAA nei tessuti cerebrali di 6 Chamorro morti di ALS-PDC e di due Canadesi morti di Alzheimer. I cianobatteri possono essere la sorgente più diffusa di BMAA che si può accumulare nei pesci ed in altri organismi delle catene alimentari. I critici hanno attaccato da tutti i lati le ipotesi di Cox a partire dalla correlazione fra declino della popolazione dei pipistrelli e quello dell’incidenza di ALS-PDC perché ci sono troppe incertezze sui dati. Si contesta che i semi delle cycadi fossero la sostanziale dieta di pipistrelli e che ci fosse una correlazione provata fra la malattia ed il consumo di pipistrelli da parte dei Chamorro. Anche il ritrovamento di BMAA nei tessuti cerebrali è messo in discussione perché i campioni di Cox sono stati trattati con paraformaldeide e per la distanza non si sono usati campioni freschi. Infine la prova che BMAA sia una neurotossina è incerta. Bisognerebbe eseguire prove su animali e provare che il BMAA uccide i neuroni anche dopo anni che sia stato ingerito. Nell’isola di Guam ora la frequenza di ALS è pari a quella del resto del mondo, anche il PDC si è ridotto ed ora colpisce le persone in età avanzata. La malattia sembra si sia trasformata da una che paralizza le persone fra 40 e 50 anni ad una che causa demenza quando raggiungono i 60-70 anni. Ora la domanda è se assistiamo alla coda di una malattia su un gruppo di persone sottoposte a dei fattori ambientali o vediamo un contributo di età avanzata e fattori genetici oppure di ambedue. Non si è imparato nulla di ciò che si voleva imparare e ciò perché la ricerca è stata fatta nei laboratori lontano da Guam: una speculazione a distanza.
Science, 6 Oct 2006, Vol. 314, pg. 42 - Jean Marx - Con la vecchiaia si può essere colpiti da malattie che ci privano delle nostre capacità cerebrali. Una di queste malattie è l’Alzheimer di carattere neurodegenerativo. Altre sono ugualmente distruttive come il gruppo della demenza del lobo fronte-temporale (FTLD). Come suggerisce il nome, la malattia deriva dalla degenerazione nei lobi frontali e temporali del cervello, aree che controllano comportamenti, emozioni e linguaggio. I sintomi si sviluppano generalmente quando le persone sono negli anni ‘50 o inizio dei ’60 ed includono difficoltà di linguaggio e comportamenti inappropriati. I pazienti ai primi stadi non sanno controllare i loro impulsi ed un sintomo è anche una riduzione dell’igiene personale. La FTLD sta diventando una causa significativa della demenza. Secondo gli esperti di Inghilterra e Canada, circa il 12% dei pazienti affetti da demenza hanno la FTLD e potrebbe essere sottostimata perché diagnosticata agli inizi come malattia psichiatrica o Alzheimer. I progressi nelle diagnosi sono stati rapidi ed i lavori hanno scoperto collegamenti con altri disordini neurodegenerativi come la sclerosi laterale amiotrofica (ALS), meglio nota come il morbo di Lou Gehrig. Le patologie sono simili e le terapie da usare potrebbero essere le stesse, ma attualmente non ci sono ed ambedue le malattie sono alla fine fatali. L’Alzheimer gode di maggiore notorietà, ma la FTLD ha una lunga storia; il primo caso fu descritto nel 1892, 6 anni prima che Pick Alzheimer scoprisse la demenza che porta il suo nome. Come l’Alzheimer, l’ALS ed altre malattie neurodegenerative, la FTLD è caratterizzata dalla abnorme presenza di depositi di proteine nei neuroni. I ricercatori hanno mostrato che metà delle persone con la FTLD hanno depositi di proteine tau, presenti anche nell’Alzheimer e ciò è collegato alla mutazione del gene tau. Un’altra proteina, la TDP-43, si trova nel cervello dei pazienti con tutti i sottotipi di FTLD e nei neuroni dei pazienti di ALS. Nell’ALS si ha la distruzione dei motoneuroni e questo porta alla morte perché i muscoli perdono la loro capacità di contrarsi. La funzione della TDP-43 nei neuroni è ancora un mistero; c’è qualche indicazione che nei nuclei regoli l’espressione di geni e non è chiaro se i neuroni FTLD muoiono perché le inclusioni sono tossiche o perché la TDP-43 ha perso la sua funzione nel nucleo. FTLD e ALS sono malattie familiari e si cerca di identificare i geni ereditari. L’anno scorso si è trovato che la mutazione del gene CHMP2B causava la FTLD in una famiglia danese ed ora è stato collegato lo stesso gene all’ALS. Tuttavia questa mutazione è rara; altre forme di FTLD derivano dalle mutazioni del gene della proteina progranulin che arresta la produzione della stessa. Si suppone che la perdita o l’alterazione di questa proteina provoca variazioni nei neuroni e quindi la formazione di inclusioni anormali. Si cominciano a trovare la cause genetiche e si sono scoperte le proteine che si accumulano, ma il lavoro dei neurobiologi è ancora lungo.
Science, 19 Jan 2007, Vol. 315, pg. 314 - Jean Marx - Una proteina che finisce in un luogo sbagliato della cellula può causare molti gravi incidenti. Vi sono molte prove che un traffico improprio delle proteine può contribuire allo sviluppo dell’Alzheimer favorendo la produzione di abnormi depositi di amyloid. Un nuovo studio genetico dimostra ora che il trasporto maldiretto di proteine contribuisce allo sviluppo dell’Alzheimer nelle persone anziane. In un articolo di Nature Genetics, pubblicato il 14 gennaio, un team multi-istituzionale ha collegato il gene SORL1 ad una forma ritardata di Alzheimer. Questo gene è associato ad un aumento del rischio. La proteina formata da questo gene, nota come SORLA o LR11, si pensa sia coinvolta nel regolare il movimento delle proteine nelle cellule. Una mutazione del gene porta ad una riduzione dei suoi prodotti ed aumenta il rischio di sviluppare la malattia. Quando si riduce la proteina di SORL1, l’amyloid precursor protein (APP) rilascia la proteina tossica, detta beta-amyloid, la cui accumulazione nei neuroni provoca la loro degenerazione. Altri geni sono stati associati all’Alzheimer e. le mutazioni in tre di questi, l’APP stesso ed il presenilin 1 e 2, causano la forma precoce della malattia che colpisce negli anni 40, 50 e 60. La maggior parte di casi si verificano dopo gli anni 70. Tuttavia trattare i geni che contribuiscono alla forma tarda è stato più difficile. Ci sono però molti candidati e solo uno è stato individuato sicuramente: la variante epsilon 4 del gene APOE che agisce nel 30% dei casi.. Uno studio collaborativo ha orientato i ricercatori a focalizzarsi su 7 geni fra cui il SORL1. Sono state fatte indagini di gruppi etnici diversi su 6800 soggetti, divisi fra affetti e non affetti dal morbo, ma le mutazioni che provocano la malattia non sono state identificate, il loro contributo è però nel 10-20% di casi. Ad ogni modo i tessuti dei pazienti affetti da Alzheimer contengono meno proteina SORL1 di quelli sani e si è trovato che aumentando l’espressione di questo gene nei neuroni diminuisce la produzione di amyloid e viceversa. Anche il legame genetico con diversi gruppi etnici porta a dare confidenza sulle responsabilità di questo gene.
Science, 19 Oct 2007, Vol. 318, pg. 384 - Jean Marx - I ricercatori che affrontano il problema dell’Alzheimer hanno pensato per anni che la proteina ß-amyloid fosse la causa della neurodegenerazione prodotta dalla malattia perché questa proteina è sempre associata ad essa, ma non sapevano come uccidesse le cellule cerebrali. Ora sembra che il mistero cominci a chiarirsi. Nuove prove ridanno supporto ad una vecchia idea spesso trascurata, che la ß-amyloid, formando dei canali nella membrana neuronale, uccidesse le cellule cerebrali per l’incapacità di regolare la concentrazione degli ioni calcio. Tuttavia la ß-amyloid è solo una parte del complesso quadro della malattia. Due proteine, note come presenilin 1 e 2 (PS1 e PS2), nel caso di mutazione dei loro geni, sono anche causa della malattia. Si hanno ora prove che queste due proteine normalmente aiutano a mantenere la concentrazione degli ioni calcio nei neuroni e le mutazioni che provocano la malattia danneggiano questa funzione. Si pensava che il presenilin contribuisse all’Alzheimer agendo sulla proteina precursore chiamata APP, ma se lo sbilanciamento degli ioni calcio è causa della morte dei neuroni, è possibile un’altra strategia terapeutica. Si può ad esempio bloccare il flusso del calcio per prevenire la neurodegenerazione. L’idea che un eccesso di calcio fosse la causa del danno neuronico dell’Alzheimer era stata avanzata a metà del decennio 1980 dal National Institute on Aging (NIA) di Bethesda, Maryland. Nello stesso tempo però, ci si concentrò sulla ß-amyloid, come causa più probabile della morte delle cellule nervose, insieme alle mutazioni della proteina APP. All’inizio del decennio 1990 Nelson Arispe dell’Università di Bethesda, Maryland, ed i suoi colleghi mostrarono che la ß-amyloid creava, su membrane artificiali come quelle delle cellule, dei canali che permettevano il flusso di cationi (ioni positivi) di calcio e che, nelle colture di ß-amyloid in presenza di cellule nervose, aumentava la concentrazione di ioni calcio all’interno delle cellule e ne seguiva la loro morte. Questi effetti potevano essere inibiti applicando un peptide che bloccava la formazione dei canali di calcio. Altri confermarono la formazione dei canali di calcio, ma non tutti furono persuasi da queste prove. La ß-amyloid aumenta la permeabilità delle membrane cellulari in ambedue i sensi, sia per gli ioni positivi che negativi, rendendola più sottile, ed è più difficile mantenere all’interno delle cellule nervose la normale concentrazione di ioni. Le due diverse interpretazioni rimangono irrisolte e, per il momento, si resta in attesa. Nessuno ha ancora dimostrato rigorosamente la formazione di canali di calcio da parte della ß-amyloid, né il suo contrario. In realtà c’è un altro modo con cui la ß-amyloid può aumentare l’ingresso del calcio: alterando la risposte dei ricettori ad un segnale di stimolo. All’inizio dell’anno un team della Northwestern University dell’Illinois, ha trovato che la ß-amyloid aumenta l’ingresso del calcio quando un neurotrasmettitore attiva il ricettore detto NMDA. I ricercatori trovarono anche che la memantine, un farmaco che inibisce il ricettore NMDA approvato per il trattamento dell’Alzheimer, blocca quest’azione di ß-amyloid, indicando una soluzione terapeutica. In particolare, mentre la ß-amyloid influenza l’ingresso del calcio dalla membrana esterna, le due presenilin esercitano la loro influenza sulla membrana interna che avvolge il citoplasma introducendolo nel compartimento detto endoplasmic reticulum (ER). Le mutazioni del presenilin possono causare un eccessivo rilascio di calcio. Non è chiaro però quale sia il meccanismo di questa eccessiva accumulazione. Gli esperimenti compiuti negli ultimi due anni mostrano che le mutazioni della presenilin sovraccaricano la ER di calcio e forse c’è una spiegazione molecolare di questo effetto. Altri studi con topi geneticamente modificati per sviluppare la patologia Alzheimer, hanno messo in evidenza che i cambiamenti nel bilancio del calcio avvengono prima della formazione delle placche, quindi hanno un ruolo primario nell’insorgenza della neurodegenerazione. Tuttavia le mutazioni dell’APP e delle presenilin sono causa solo del 10% dei casi di Alzheimer, l’altro 90% di casi ricadono nella categoria detta sporadica. Vi sono però indicazioni che i cambiamenti negli scambi del calcio contribuiscono alla suscettibilità all’Alzheimer durante l’invecchiamento. Nei ratti fra 4 e 23 mesi di età, cominciando dai 12 mesi che è l’età media dei ratti, i neuroni iniziano a subire trasformazioni che li rendono ipereccitabili, indice di una mutazione presenile che rende i neuroni più vulnerabili. Aumentano i depositi di ß-amyloid ed i danni alle membrane. Sperimentare sugli uomini questi cambiamenti nello scambio del calcio come nei ratti è molto più difficile e la sola strada è quella di trovare farmaci che inibiscono lo scambio del calcio verso il citoplasma, ma non si sa ancora se si potranno trovare questi agenti per le prove sugli uomini.
Science, 25 Jan 2008, Vol. 319, pg. 406 - Yudhijit Bhattacharjee - Lavorando all’ospedale militare di Belgrado durante le brutali Guerre Balcaniche del decennio 1990, il neurologo Ibolja Cernak si trovò di fronte ad un enigma. Trovò tanti soldati con deficit di memoria, problemi di parola e difficoltà a prendere decisioni, senza evidenti lesioni. Lo strano era che molti di questi pazienti non avevano sofferto dirette lesioni alla testa e tuttavia Cernak vide segni di danni interni ai canali ventricolari che portano il fluido cerebrospinale, questi si erano allargati e c’era qualche segno di perdite di sangue. Secondo le prime indagini, le onde d’urto di un’esplosione avevano danneggiato gli organi contenenti aria, come i polmoni e l’intestino, ma non il cervello. In una collaborazione internazionale, Cernak fece studi su animali che confermarono come le onde delle esplosioni provocavano danni neurologici. Il lavoro raccolse poca attenzione fino a quando, 2 anni dopo, centinaia di soldati cominciarono a tornare dall’Iraq con sintomi simili a quelli dei pazienti di Cernak. I sintomi furono definiti mild traumatic brain injury (TBI) subiti con le esplosioni. Come le esplosioni agiscono sul cervello divenne così un problema di medicina militare. Anche la DARPA (Defence Advanced Research Project Agency) lanciò un programma di ricerca di 9 milioni di US$ per comprendere i traumi provocati da onde d’urto, calore e radiazioni elettromagnetiche prodotte nelle esplosioni. C’è un crescente consenso sul fatto che le esplosioni producono un sottile danno al cervello, come aveva suggerito Cernak. Molti ricercatori erano però scettici su come potevano verificarsi queste lesioni. Cernak supponeva che le onde dell’esplosione arrivassero al cervello attraverso i principali vasi sanguigni, ma, anche se ne aveva avuto prove dagli esperimenti su animali, ammetteva che erano necessarie altre ricerche e che, se fosse stato confermato, un elmetto non poteva proteggere dal danno. Il problema si allargava sulla protezione delle truppe in combattimento e sui disordini neurologici attribuiti a posttraumatic stress disorder (PTSD) che si aggiungevano ai danni dell’Agent Orange ed alla Gulf War Syndrome. Anche durante la prima Guerra Mondiale migliaia di soldati avevano sofferto di shock da esplosioni, ma i comandanti vedevano in essi fenomeni psicologici transitori che, nella loro opinione, colpivano soldati deboli di carattere. Cernak aveva scoperto qualcosa di diverso: problemi indotti da cambiamenti fisici nel cervello. Per provare questa ipotesi, condusse uno studio su 1300 pazienti che avevano sofferto ferite nella parte inferiore del corpo, ma non nella testa. Più della metà erano stati feriti durante un’esplosione e molti lamentavano sintomi di insonnia, vertigini e deficit di memoria. Erano la prova che i veterani soffrivano di danni di lunga durata. I ricercatori dell’esercito si concentrarono su come proteggere polmoni ed intestini perché le pressioni delle esplosioni più facilmente aggredivano le interfacce di questi tessuti. Il DOD (Department of Defence) era così sicuro che la soluzione fosse questa che chiuse il programma di ricerca nel 2003. Le cattive notizie arrivarono dall’Iraq, quando i sopravvissuti da esplosioni arrivarono negli ospedali dell’esercito ed i dottori, alla fine del 2004, si accorsero che il cervello di quelli che erano stati vicini ad un’esplosione si era gonfiato in modo evidente. I sospetti si accrebbero con centinaia di soldati che ritornavano dalle zone di guerra con problemi di apprendimento e comportamento, incapaci di eseguire semplici operazioni o ricordare avvenimenti recenti. Secondo le valutazioni, il 10-20% dei soldati in forza in Iraq ed Afghanistan avevano sofferto di TBI. Il DOD riprese le ricerche sugli effetti meccanici e cellulari delle onde da esplosione con modelli animali e sull’esposizione ripetuta ad esplosioni di bassa intensità per sviluppare terapie e strategie di prevenzione. Cernak aveva supposto che le onde d’urto delle esplosioni trasferivano la loro energia cinetica con rapide oscillazioni attraverso i vasi sanguigni dal collo al cervello dove danneggiavano gli assoni ed i neuroni dell’ippocampo ed altre strutture vicine ai vasi cerebrali. Questo meccanismo era completamente differente da quello che si produceva negli scontri automobilistici che scuotevano direttamente il cervello provocando i maggiori danni nella corteccia. Cernak, esponendo ratti e conigli ed esplosioni simulate, trovò che, anche immobilizzando la testa degli animali con piastre metalliche, non si evitavano danni all’ippocampo. Nei soldati i deficit di memoria corrispondono a danni nell’ippocampo, mentre i problemi di orientamento riflettono danni al cervelletto. Le prove sui ratti indicavano inoltre che le onde esplosive provocavano danni neurodegenerativi e quindi il decorso sarebbe peggiorato nel tempo. Una protezione richiede un’armatura del corpo con materiali che assorbono o riflettono l’intero campo di frequenze delle esplosioni. Le autorità militari USA, nel luglio 2006, hanno iniziato un’indagine di massa sulla TBI dei soldati che mostravano abilità ridotte nella concentrazione e nel comportamento. I costo per il trattamento della vittime di TBI potrebbe essere astronomico. Salgono a 25000 i soldati diagnosticati affetti da TBI e si stimano a 14 miliardi di US$ i costi per i prossimi 20 anni. Vecchi combattenti non sono mai stati trattati per sintomi neurologici, ma solo per PTSD, mentre molti sintomi richiamano la mild TBI. La riscoperta di tanti casi che risalgono alla guerra del Vietnam potrebbe avere significative implicazioni legali ed economiche. Veterani con sindromi di Alzheimer potrebbero reclamare danni per il rischio da TBI. Dovunque i soldati sono la popolazione più vulnerabile del mondo e aiutarli è un obbligo morale.
Science, 22 Feb 2008, Vol. 319, pg. 908 - Jennifer Couzin - Una compagnia della Pennsylvania si prepara a mettere sul mercato un test genetico che dirà a persone sane se hanno un rischio crescente di sviluppare il morbo di Alzheimer. La possibilità si è avuta più di 15 anni fa, quando le varianti del gene APOE sono state collegate all’Alzheimer. Alcuni dicono che il test allarmerà le persone senza dare nessun beneficio terapeutico. Dall’altra parte la compagnia dice che l’informazione ha una sua utilità e le indagini hanno dimostrato che un risultato negativo non provoca reazioni così negative. Il test è offerto dalla Smart Genetics a Philadelphia cominciando forse dal prossimo mese. Con 399 US$, da un esame della saliva, le persone sapranno se il loro rischio di Alzheimer sarà da 3 a 15 volte più alto del normale. Questo test differisce da molti altri testi genetici per malattie comuni agli adulti. Le prove scientifiche sono valide, ma le conseguenze psicologiche sono allo studio mediante prove cliniche finanziate dal National Institute of Health (NIH) che esaminano come persone sane reagiscono apprendendo un risultato negativo e come comunicarlo ad esse. Si pianifica come selezionare le persone emotivamente instabili e come provvedere delle sezioni di consulenza. I ricercatori esprimono riserve sull’opportunità di diffondere il test perché preoccupati dalle conseguenze mentali delle persone e ritengono il test non appropriato per molti. Il giudizio è che il test può aiutare circa il 2% delle persone che risultano negative perché l’informazione di un rischio 15 volte maggiore del normale, legata alla variante E4 del gene, può essere utile per pianificare esigenze di cura o indurre al ritiro. Una gran parte della popolazione però, circa il 25%, ha un rischio di solo 3 volte più grande e sarebbe un’informazione inutile perché non c’è nulla da fare dal punto di vista medico. In sostanza non si sa se sia psicologicamente utile fornire queste informazioni che in casi estremi potrebbero indurre al suicidio o provocare attacchi di cuore. La Smart Genetics avrà in futuro i dati per giudicare la risposta del pubblico.