14, MALATTIE E SALUTE

14.2 CANCRO, AIDS

Science, 19 Feb 93, Vol. 259, pg. 1112 - Jon Cohen - L’insuccesso negli sforzi dei ricercatori nel trovare un vaccino o una terapia efficace contro l’AIDS dopo 10 anni dalla scoperta del virus HIV ha raffreddato le iniziative di supportare un programma intensivo per la soluzione del problema come ventilato dall’amministrazione Clinton. Molti oggi ritengono che non è utile una struttura burocratica (un Manhattann Project), ma più scoperte e quindi più tecnologia e più esperti in centri dedicati alla ricerca.

Science, 7 Mag 93, Vol. 260, pg. 751 - Jean Marx - Si sa da lungo tempo che certe forme di cancro incluse le più comuni come quello dei polmoni e del colon tendono a concentrarsi in ceppi familiari. Questa osservazione suggerisce che oltre alla dieta ed a fattori ambientali ci sia una suscettibilità ereditaria. Alcuni recenti lavori di ricerca portano le prove di un gene a cui si deve la suscettibilità del cancro al colon, il secondo come causa di morte per cancro. L’origine familiare è da collegarsi ad un gene del cromosoma 2, ma fino a questo momento sono molte le domande che attendono una risposta dai ricercatori.

Science, 28 May 93, Vol. 260, pag. 1266 - Michael H. Merson - La WHO (World Health Organization) stima che a metà 93 oltre 13 milioni di giovani ed adulti siano stati infettati dal virus HIV dall’inizio dell’epidemia. Di questi 8 milioni sono concentrati nell’Africa subsahariana ed oltre 1,5 milioni nel Nord America e nell’Europa occidentale. In molte città dell’Africa un adulto su tre è infetto. La patogenesi dello HIV non è ancora ben compresa e la ricerca di un vaccino risulta difficile. Non si comprende perché alcune persone infette con HIV da 15 anni non hanno ancora sviluppato l’AIDS e perché alcune persone vivono ancora relativamente in buona salute dopo 5 anni dalla diagnosi di AIDS. Molti vaccini sono alla prova, ma nessuno potrà essere efficace al 100%. Il miglior modo di controllo ad oggi sta nel cambiamento delle abitudini sessuali. La tabella seguente mostra la distribuzione mondiale dell’infezione HIV a metà ‘93.

Science, 28 May 93, Vol. 260, pag. 1273 - Robin A. Weiss - L’AIDS è lo stadio terminale dell’infezione da HIV. I tempi di sviluppo dell’AIDS sono però lunghi e variabili. Lo sviluppo è stato correlato con la diminuzione dei linfociti CD4+, inoltre lo HIV si concentra nei nodi linfatici. La difficoltà di comprendere il meccanismo che porta a causare l’AIDS ha portato molti ricercatori a chiedersi se sia sufficiente l’infezione da HIV per provocarlo senza la presenza di cofattori. Tuttavia più del 50% degli infetti da HIV acquisiscono l’AIDS e gruppi umani aventi gli stessi comportamenti sessuali hanno simili tempi di sviluppo dell’AIDS.

Il virus può danneggiare i tessuti in molti modi ad esempio: (i) può uccidere le cellule infette, (ii) la risposta immunitaria alle cellule infette può portare alla loro distruzione, (iii) le cellule infette possono perdere la loro funzione, (iv) il virus può provocare l’autodistruzione. Tutti i meccanismi però portano ad una progressiva distruzione delle difese fino al collasso del sistema immunitario.

Science, 18 Jun 93, Vol. 260, pg. 1712 - Jon Cohen - Nella settimana dal 7 all’11 giugno circa 14000 studiosi provenienti da tutto il mondo si sono incontrati nell’International Conference Centre di Berlino per scambiarsi le ultime informazioni sulla battaglia contro AIDS e HIV. Alla conclusione si è avuto un messaggio semplice: ritorno ai metodi di base, intendendo le strategie più comuni adottate nel trattamento delle malattie a trasmissione sessuale (STD: Sexually Transmitted Diseases). Il fatto è che dai confronti non è emerso nulla di concreto circa trattamenti antivirali e vaccini.

Science, 3 Sep 93, Vol. 261, pg. 1270 - Fred Myers - Nella città di Chiba vicino a Tokio (Giappone) è stato completato lo HIMAC (Heavy-Ion Medical Accelerator), il primo grande acceleratore nel mondo dedicato a scopi medici costato 300 milioni di US$. Il sistema è dedicato al trattamento dei tumori con metastasi. Il suo funzionamento costerà 50 milioni di US$ all’anno ed un trattamento costerà 50000 US$ per 1000 pazienti l’anno. L’effetto di ioni pesanti è più efficace dei raggi X perché le particelle possono fornire la loro potenza distruttiva alla fine della loro traiettoria quando sono state sufficientemente decelerate e possono interagire con le catene del DNA delle metastasi focalizzandoli e dosando la velocità di partenza. Il Giappone così si viene a trovare oggi in una posizione leader nel campo della terapia dei tumori.

Science, 10 Sep 93, Vol. 261, pg, 1383 -Richard Stone - Il 10 luglio 1976 un’esplosione negli impianti della Hoffmann-La Roche rilasciò una nube tossica sopra la cittadina di Seveso, 13 miglia a nord di Milano in Italia. Quando, dopo alcuni giorni dei bambini cominciarono a sviluppare cloracne, un’inchiesta costrinse la autorità ad ammettere la presenza di diossina ed a ordinare l’evacuazione. Un team dell’Università di Milano iniziò 9 anni più tardi un’indagine su 37000 persone esposte nelle aree contaminate di Seveso per scoprire un aumento nella frequenza di insorgenza di cancro paragonandoli ad altre 182000 persone viventi al di fuori dell’area contaminata. I risultati non hanno mostrato un rischio significativamente più elevato e diversi tipi di cancro sono comparsi anche dopo 10 anni dall’incidente. Solo alcuni casi di sarcoma sono consistenti con gli effetti della diossina. La ricerca sarà completata dopo 20 anni dall’incidente.

Science, 10 Sep 93, Vol. 261, pg, 1385 - Jean Marx - Per circa 20 anni nella ricerca del cancro si è puntato sugli oncogeni, i cambiamenti genetici che possono causare il cancro. Questi geni, che normalmente regolano la crescita delle cellule, possono alterarsi provocando un’attività abnorme. Tuttavia negli ultimi anni si è sempre più messo in evidenza che ci possono essere altri contributi più importanti nelle cause del cancro. Un ruolo chiave pare abbiano le alterazioni che inattivano i “tumor suppression genes”. Di questi tipi di geni se ne sono trovati diversi e non si sa quanti ce ne siano. Il più studiato è il p53 le cui alterazioni possono provocare il 50% di tutti i tumori. La ricerca si è subito spostata alle applicazioni cliniche per identificare le suscettibilità ereditarie. Si cerca di introdurre nelle cellule cancerogene una copia corretta del tumor suppression gene o di introdurre la proteina prodotta dal gene.

Science, 12 Nov 93, Vol. 262, pg. 980 - Jon Cohen - C’è un crescente richiesta di iniziare prove su larga scala sui vaccini sviluppati per l’AIDS. Questi vaccini sono considerati senza rischio e capaci di stimolare risposte immunitarie e dovrebbero essere provati su popolazioni ad alto rischio, ma recentemente dai risultati di una conferenza è emerso il fatto scoraggiante che quasi tutti i vaccini hanno mancato i loro obiettivi negli esperimenti di laboratorio più severi. Lo sviluppo dei vaccini è molto empirico e per ogni prova c’è sempre una controprova. Forse però una prova su larga scala nel mondo reale potrebbe dare più informazioni di 1000 esperimenti.

Science, 10 Dec 93, Vol. 262, pg. 1644 - Jean Marx - Nelle ricerche sul cancro si è cercato di scoprire i meccanismi di azione dei geni soppressori dei tumori ed in particolare del gene p53 che, quando si trova in forme mutate, contribuisce allo sviluppo del cancro umano nel 50% dei casi. Questi geni hanno un’azione di inibizione sull’accrescimento e sulla divisione cellulare. Ora sembra che la proteina codificata dal gene p53 stimola la produzione di un’altra proteina (la 21-KD) che inibisce gli enzimi necessari al ciclo vitale della cellula. Il funzionamento non corretto del p53 porta quindi allo sviluppo incontrollato delle cellule.

Science, 20 May 94, Vol. 264, pg. 1072 - Jon Cohen - Recentemente è stato deciso di iniziare una nuova campagna di prove sui vaccini anti AIDS limitandosi ai due più favoriti, prodotti rispettivamente dalla Genentech e dalla Biocine. Queste prove sono orientate a stabilire se i preparati sono sicuri ed atti a stimolare le reazioni immunitarie e non a verificare se possono proteggere contro le infezioni. I due vaccini sembrano promettenti perché i loro sieri possiedono anticorpi capaci di neutralizzare la crescita dello HIV in provetta. Le prove dureranno probabilmente 3 anni ed impegneranno da 8000 a 10000 persone metà delle quali riceveranno un placebo; il costo andrà da 24 a 60 milioni di US$.

Science, 15 Jul 94, Vol. 265, pg. 341 - Peter Aggleton - Dalle più recenti cifre fornite dalla World Health Organization (WHO) risulta che almeno 15 milioni di persone sono state infettate dal virus HIV e 3 milioni hanno contratto L’AIDS. Nel 2000 si stima che cumulativamente da 30 a 40 milioni di persone saranno state infettate dall’inizio dell’epidemia. Dalla scoperta del HIV nel 1983 sono stati fatti sforzi per capire il virus ed i suoi effetti ed ora ci sono in corso di sviluppo diversi vaccini; nel 1987 la WHO ha dichiarato l’infezione da HIV pandemia globale ed ha promosso programmi in tutti i paesi per introdurre adeguate misure. Queste misure sono soprattutto intese ad agire su norme e comportamenti sociali che possono diffondere il contagio, questo avviene o attraverso rapporti sessuali non protetti o trasfusioni di sangue e derivati o per trasferimento dalla madre al figlio. La percezione del rischio a livello individuale è importante ed il cambiamento di comportamento passa attraverso molti stadi. Molti fattori sociali influenzano questi comportamenti: pressione sociale, aspettative culturali, convenzioni, cultura della droga e dell’alcool, fattori economici, leggi e regolamenti, ideologie politiche e religiose, limitazioni di risorse pubbliche e private. Interventi devono essere programmati per agire su tutti questi fattori. Sembra che nel corso degli anni ‘90 l’emergenza dell’AIDS sia passata, la prevenzione potrebbe ridurre al 50% il tasso di infezione nei prossimi 7 anni, nel 2000 gli infetti da HIV dovrebbero ridursi a 10 milioni rispetto ad una proiezione di 19,5 in assenza di prevenzione.

Science, 18 Nov 94, Vol. 266, pg. 1154 - Jon Cohen - La scorsa settimana, in una riunione tenuta a Washington D.C. sulle ultime ricerche dei vaccini per AIDS basati su virus vivi ed attenuati, è stato espresso molto pessimismo e questa tecnica viene ora considerata pericolosa. Le esperienze condotte sul SIV, il virus delle scimmie simile allo HIV, hanno mostrato che può causare la malattia sui nuovi nati. Si deve concludere almeno che le tecniche di attenuazione non sono ancora sicure.

Science, 25 Nov 94, Vol. 266, pg. 1335 - Wayne C. Koff - La World Health Organization (WHO) stima che per l’anno 2000 almeno 40 milioni di persone saranno infettate dallo HIV e vi saranno più di 10 milioni morti attribuibili all’AIDS. La prima generazione di presunti vaccini contro l’AIDS è stata prodotta nella seconda metà degli anni ‘80, ma la loro efficacia si è dimostrata scarsa nella pratica. Le caratteristiche del vaccino anti AIDS ideale possono così essere definite: deve essere sicuro (senza rischio di infezioni) - deve produrre risposta immunitaria su una percentuale elevata dei pazienti trattati - deve stimolare sia le componenti cellulari che gli anticorpi perché lo HIV si trasmette in modi diversi - deve proteggere contro i diversi subtipi e varianti del virus - deve indurre protezione a lungo termine - deve indurre immunità localizzata nella mucosa del tratto genitale e del retto - deve essere pratico. Naturalmente anche un vaccino meno “ideale”, ma che almeno sia efficace sul 50 - 60% delle persone vaccinate invece di 80 - 95% può essere di grande utilità. Il costo delle prove di efficacia di un vaccino sono valutate da 20 a 60 milioni di US$, il costo è più basso se la sperimentazione avviene dove l’incidenza dell’infezione è maggiore. Oltre agli incentivi per la ricerca è necessario stabilire i criteri per la licenza di un vaccino “efficace”. Esistono anche disincentivi che frenano le compagnie farmaceutiche in questo sviluppo come la responsabilità in caso di effetti negativi ed il basso margine di profitto.

Science, 9 Dec 94, Vol. 266, pg. 1642 - Jon Cohen - Il “fenomeno Duesberg” è la controversia che, in opposizione alla maggioranza dei ricercatori sull’AIDS, sostiene l’innocuità del virus HIV. Questa tesi è stata sostenuta dal 1987 dal virologo di Berkeley Peter Duesberg che dava piuttosto la colpa all’uso di droghe illecite ed all’AZT, il composto anti-HIV. Anche Kary Mullis, vincitore nel 1993 del premio Nobel per la chimica per la scoperta della Polymerase Chain Reaction (PCR) affermò che non c’erano prove scientifiche sul fatto che lo HIV era causa dell’AIDS. Recentemente il fisiologo Robert Willner, in una pubblica conferenza per dimostrare la tesi di Duesberg, si è punto con un ago bagnato nel sangue di un uomo infetto da HIV. Un’indagine condotta dalla rivista Science in 3 mesi ha portato alle seguenti conclusioni:

* negli emofiliaci ci sono abbastanza prove che la malattia sia provocata dal virus HIV;

* secondo alcuni ricercatori il virus HIV non soddisfa ai postulati classici come causa di malattia stabiliti da Robert Koch:

* l’epidemia di AIDS in Tailandia sembra confermare il ruolo del virus HIV;

* lo AZT e le droghe illecite non causano l’immunodeficienza che è caratteristica dell’AIDS.

Science, 21 Apr 95, Vol. 268, pg. 356 - Richard Stone - Molte sostanze hanno sperimentati effetti cancerogeni, ma non è generalmente noto il livello di rischio alle dosi a cui sono sottoposti gli esseri umani. Due casi tipici sono quelli del cloroformio usato nella clorazione delle acque e della diossina. La tossicità potenziale delle sostanze non ha effetti al di sotto di certi livelli. La Environmental Protection Agency (EPA) ha proposto di rivedere le linee guide sulla determinazione del rischio di cancro basandosi sull’analisi delle sorgenti e sui benefici ottenibili secondo 4 punti principali. 1) Studio dei meccanismi che provocano cambiamenti cellulari e del DNA provocando proliferazione e turbando le comunicazioni fra le cellule; questo permetterà una migliore caratterizzazione del modo di agire delle sostanze in funzione delle dosi. 2) Scoprire come le sostanze sono assorbite, distribuite e metabolizzate dal corpo; questo ridurrà l’incertezza nello stimare le dosi di rischio. 3) Studiare come le dimensioni molecolari, la forma e le proprietà elettriche dell’agente sospetto possono influenzare la sua tossicità; questo permetterà di identificare le strutture molecolari a rischio. 4) Prove su topi ed altri animali transgenici per meglio comprendere la risposta alle basse dosi ambientali.

Science, 16 Jun 95, Vol. 268, pg. 1566 - Jon Cohen - Sono stati individuati due tipi di virus HIV: lo HIV-1 più comune e più aggressivo e lo HIV-2 più lento ad aggredire il sistema immunitario. Una ricerca condotta fra le prostitute nel Senegal ha mostrato che le donne inizialmente infettate con HIV-2 molto di rado venivano infettate dallo HIV-1. Si può pensare che lo HIV-2 abbia l’effetto di un vaccino nei riguardi dello HIV-1 riducendo il rischio di infezione del tipo 2 del 70% circa.

Science, 25 Aug 95, Vol. 269, pg. 1044 - Jon Cohen - Si afferma comunemente che il virus HIV attacca il sistema immunitario distruggendo i linfociti T che portano i ricettori CD4 su cui si basa la difesa dell’organismo contro i patogeni, ma questo modello sembra semplicistico; troppo poche sono le cellule CD4 infettate dal virus HIV e quindi sembra che la loro distruzione avvenga in modo indiretto. Alcuni ricercatori sospettano che venga attivato il processo di apoptosis o morte programmata, usato per distruggere le cellule inutili. Un’altra spiegazione è quella di una ridistribuzione delle cellule CD4 fra nodi linfatici e sangue. Poiché il virus HIV distrugge progressivamente l’architettura del nodi linfatici, le CD4 vengono convogliate in maggioranza sui questi nodi. Queste ipotesi naturalmente possono cambiare criteri e metodi di trattamento cercando nuovi obiettivi su cui agire.

Science, 6 Oct 95, Vol. 270, pg, 30 - Jon Cohen - Sono state individuate due tipi di epidemie di HIV-1, il principale ceppo del virus dell’AIDS; l’epidemia di tipo 1 è diffusa in Europa e negli USA, è dovuta alla variante B e si diffonde attraverso il sangue ed i rapporti omosessuali: il numero di infetti è di circa 1,5 milioni; l’epidemia di tipo 2 è diffusa nei paesi del sud, Africa e sud-est asiatico, è dovuto alle varianti C, E, D, A e si diffonde preferenzialmente attraverso rapporti eterosessuali: il numero di infetti è fra 15 e 20 milioni. La variante E è quella più diffusa in Tailandia dove ci sono 1 milione di infetti su 60 milioni di abitanti.

Science, 10 Nov 95, Vol. 270, pg. 917 - Jon Cohen - I casi degli individui contagiati da virus HIV che non sviluppano immunodeficienza AIDS sono detti di “long term non progressor” (LTNP) e trovano spiegazione o perché il virus infettato è di una specie debole oppure che si è in presenza di una forte azione immunologica. Per il primo caso è stato messo in evidenza che il virus HIV mancava di gran parte del gene “nef”. Questa scoperta può risultare importante perché è stato scoperto anche che il virus SIV delle scimmie (equivalente allo HIV), se privato del gene “nef”, diventa un potente vaccino che protegge le scimmie. La stessa cosa potrebbe funzionare per l’uomo utilizzando un HIV modificato.

Science, 8 Dec 95, Vol. 270, pg. 1560 - Michael Balter - Nel 1986 il virologo Jay Levy dell’università di California notò che i globuli bianchi noti come CD8 possono sopprimere la riproduzione del virus HIV e 3 anni più tardi dimostrò che per questa funzione veniva emesso un fattore non identificato che impediva allo HIV di replicarsi. Ora è stato rivelato che un team formato da Robert Gallo dell’università del Maryland e Paolo Russo dell’istituto San Raffaele di Milano, Italia, hanno trovato tre polipeptidi, noti come RANTES, MIPI-alfa e MIPI-beta, che producono l’effetto Levy; queste chemiokine abbattono la produzione delle specie di virus HIV-1, HIV-2 e SIV. Fino ad ora però gli effetti di questa combinazione sono stati provati solo in laboratorio ed è troppo presto per dire se potranno avere applicazioni pratiche, ma è stata aperta una nuova strada.

Science, 19 Jan 96, Vol. 271, pg. 294 - Claire O’Brien - Il cancro al pancreas colpisce dieci volte meno del cancro al seno o alla prostata, ma è estremamente pericoloso perché va subito in metastasi e metà dei pazienti muoiono entro 6 settimane mentre il tasso di sopravvivenza di 5 anni è di circa 1%. Ora i ricercatori hanno identificato un gene soppressore di tumore la cui perdita o inattivazione può contribuire allo sviluppo di questo cancro. Il nuovo gene è chiamato DPC4 localizzato nel cromosoma 18 ed è stato trovato assente o mutato nel 50% dei tumori di pancreas. Si pensa quindi che deve esistere un altro gene che dia ragione per il rimanente 40%. Il DPC4 sembra che sia implicato anche in altri tipi di cancro come quelli al colon, vescica e bile.

Science, 26 Jan 96, Vol. 271, pg. 441 - Clare Thompson - Dagli inizi degli anni ‘90 i ricercatori hanno dibattuto la possibilità di un’immunità naturale al virus HIV. Ci sono stati casi a sostegno di questa tesi. Fra le centinaia di bambini nati da madri HIV positive negli USA, 21, inizialmente trovati positivi, sono divenuti più tardi negativi. In un più ampio studio in Europa si sono trovati 219 bambini positivi alla nascita divenuti successivamente negativi. Alcuni ricercatori pensano che degli anticorpi siano passati dalla madre al figlio ed hanno distrutto il virus oppure che in questi fanciulli il virus fosse più debole; in ogni caso, pur essendo l’immunità un fenomeno raro, è importante approfondire l’argomento.

Science, 19 Apr 96, Vol. 272, pg. 355 - Nigel Williams and Michael Balter - Dopo 10 anni dall’incidente di Chernobyl non si sa ancora molto sulle conseguenze subite dalle 270000 persone che continuano a vivere nell’area con livelli di radioattività abbastanza alta. Oggi si conosce ancora molto poco sugli effetti sulla salute di una prolungata esposizione a basse dosi di radioattività; ciò che si conosce da Hiroshima e Nagasaki riguarda grandi dosi applicate quasi istantaneamente. Un gran numero di studi sono stati avviati. L’International Chernobyl Project con la partecipazione di 23 paesi e 200 scienziati iniziò i suoi lavori nel 1990, ma all’inizio ebbe vita difficile e solo dopo il 1991, con il collasso dell’Unione Sovietica, si ebbe una maggiore apertura. La Commissione Europea (EC) ha oggi 16 progetti pilota ed ha finanziato 15 milioni di US$ dal 1996 al 1998 per studi epidemologici su vasta scala. Minore è stato il contributo degli USA mentre i giapponesi hanno investito consistenti cifre con risultati poco noti. Le indagini sono concentrate sul cancro alla tiroide, leucemia, danni al cervello dei feti e cancro alla bocca.

Science, 10 May 96, Vol. 272, pg. 809 - Joshua Fischman - Dopo 10 anni di ricerche potrebbe essere stato trovato il “cofactor” che permette al virus HIV di entrare nelle cellule immunitarie agganciandosi alla proteina ricettore CD4. Un team diretto da Ed Berger del National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID) ha scoperto una proteina della membrana detta “fusina” che sembra avere le caratteristiche attese. Questa scoperta potrebbe aprire una strada per sviluppare nuove terapie per rendere invulnerabili le cellule all’infezione di HIV.

Science, 28 Jun 96, Vol. 272, pg. 1876 - Jon Cohen - L’11 Conferenza Internazionale sull’AIDS si terrà la prossima settimana a Vancouver in Canada e per la prima volta si diffonde un certo ottimismo. Una nuova cultura si sta diffondendo nelle nazioni più sviluppate e si registra una riduzione nelle infezioni, ma c’è anche la scoperta di una nuova classe di medicine e di nuove terapie e di progressi nella ricerca di vaccini.

Science, 28 Jun 96, Vol. 272, pg. 1884 - Elizabeth Pennisi and Jon Cohen - Sensibili progressi sono stati compiuti nella comprensione del perché il sistema immunitario collassa sotto l’azione del virus HIV ed ora si comincia ad affrontare anche il problema di controllare la replicazione dello HIV. Una combinazione di farmaci anti-HIV ha mostrato di essere efficace nel ridurre drasticamente il livello del virus nel sangue. Dal Massachusetts Medical Center di Worcester si riporta il caso di un bambino nato infetto che dopo un anno di trattamento non mostra più segni del virus. Allo Aaron Diamond AIDS Research Center di New York anche degli adulti trattati con una combinazione di tre farmaci dopo 9 mesi non hanno più tracce del virus. Tuttavia anche in questi casi il sistema immunitario può essere già stato compromesse perché è stato danneggiato il timo ed in questo caso è necessario un trapianto.

Science, 28 Jun 96, Vol. 272, pg. 1886 - Douglas D. Richman - La chemioterapia promette oggi di sopprimere definitivamente l’infezione da HIV. Un particolare regime di farmaci riduce il contenuto di HIV RNA nel plasma a circa un decimo del valore iniziale sufficiente a ritardare il procedere della malattia, ma non a prevenirla. Un solo farmaco non è in grado di combattere il virus che subisce giornalmente un continuo processo di mutazioni. La combinazione di AZT, di lamivudine (3TC) e di un potente inibitore di proteasi (indinavir) riduce il livello di RNA del virus nel sangue a valori sotto la soglia di rivelazione. C’è però da chiedersi se: 1) la riduzione del virus nel sangue riflette quella nei linfociti; 2) quanto ancora va portata questa riduzione nel sangue per sopprimere la replicazione del virus nei linfociti; 3) se la soppressione della replicazione significa la soppressione dell’infezione. Rimane il problema del costo di queste terapie che le rende praticabili solo per individui socioeconomicamente privilegiati.

Science, 28 Jun 96, Vol. 272, pg. 1888 - Barry R. Bloom - L’uso di inibitori contro la replicazione del virus HIV risulta complesso ed enormemente costoso, e quindi nel lungo termine l’unica speranza per prevenire l’AIDS sta nel trovare un efficace vaccino. I pazienti sviluppano anticorpi e cellule killer contro il virus, ma ciò nonostante soccombono all’infezione. Si tratta di creare quindi qualcosa che la natura non è capace di produrre anche se esistono persone che resistono a lungo all’infezione, o gente esposta all’infezione che non acquisisce il virus, o bambini che, infettati alla nascita, si liberano dal virus. Un primo vaccino potrebbe essere anche parzialmente efficace, al 20 - 40%, ed essere adottato perché potrebbe salvare milioni di vite in funzione dell’estensione e dell’urgenza del problema. Oggi la ricerca di un vaccino procede in modo empirico ed è necessario una migliore comprensione dei meccanismi immunitari ad esempio sui sopravvissuti a lungo termine. In ogni caso il processo delle prove cliniche segue tre fasi. Fase 1 di studio: coinvolge un numero limitato di persone e riguarda la sicurezza e la tolleranza. Fase 2 di prova: su individui a rischio e malati per determinare l’efficacia del vaccino alla protezione. Fase 3 di prove su larga scala: coinvolge parecchie migliaia di individui ad alto rischio. Attualmente più di 20 prodotti sono nella Fase 1, uno o due nella Fase 2 e nessuno nella Fase 3 e non c’è idea di quando se ne potrà selezionare uno. Un’accelerazione della ricerca cozza contro problemi etici e di responsabilità e problemi economici che disincentivano la ricerca. I maggiori beneficiari di un vaccino saranno i paesi in via di sviluppo, dove si trova il 90% degli infetti, ma da essi è problematico un ritorno degli investimenti necessari. Oggi la ricerca sui vaccini riceve solo il 10% di tutti i fondi disponibili per l’AIDS.

Science, 9 May 97, Vol. 276, pg. 898 - Jon Cohen - Nuovi trattamenti dell’AIDS, con combinazione di più farmaci, hanno permesso di abbattere la presenza dello HIV RNA nel sangue, ma il virus si nasconde anche nei nodi linfatici che ne contengono più del sangue. Anche per i nodi linfatici però c’è ora una terapia che usa la combinazione di tre farmaci per ridurne in modo drastico la concentrazione. Questo non significa ancora la completa guarigione. Quando lo HIV entra in una cellula cambia il suo RNA in DNA e può integrare i suoi geni nel DNA della cellula; quando poi la cellula si divide produce nuove particelle di HIV che contengono di nuovo RNA. Spesso però la cellula infettata rimane in uno stato latente e non si divide rimanendo invisibile ed invulnerabile ai farmaci. Il problema è di sapere quante di queste cellule esistono e quanto a lungo sopravvivono. Si stima che un trattamento di inibizione del virus HIV deve durare fra 2,3 e 3,1 anni per eliminare tutti i virus rimanenti, ma non si è ancora sicuri.

Science, 8 Aug 97, Vol. 277, pg. 768 - Trisha Gura - Le cellule cancerogene sono resistenti a trattamenti chemioterapici e di radiazioni perché provocano mutazioni del gene soppressore dei tumori p53 impedendo l’attivazione del programma di suicidio della cellula. Circa un anno e mezzo fa si è scoperto che le cellule tumorali sono molto più suscettibili di quelle sane ad un altro segnale di suicidio prodotto dalla proteina detta TRAIL indipendente dalla p53, si è scoperto ora che solo le cellule normali hanno una proteina che annulla l’effetto della TRAIL. Ricercatori della Genentech e della Immunex hanno iniziato le prove della TRAIL nei roditori affetti da cancro e non hanno notato segni di tossicità, ma è ancora presto per dire se il trattamento risulterà efficace.

Science, 3 Oct 97, Vol. 278, pg. 24 - Jon Cohen - La ricerca di un vaccino contro l’AIDS ha riacquistato risonanza nella stampa dopo la recente decisione di un gruppo di ricercatori di Chicago di iniziare una campagna di vaccinazione su soggetti umani con inoculazione di una versione vivente, ma attenuata del virus dell’AIDS. Risultati provenienti da diversi laboratori delle prove effettuate sulle scimmie con un virus attenuato SIV, l’analogo per le scimmie dello HIV, hanno mostrato la caduta dell’infezione nelle scimmie adulte, ma anche che si può indurre la malattia nei soggetti giovani che hanno ancora un sistema immunitario immaturo. Tuttavia per mutazioni o per la perdita dell’efficacia del sistema immunitario anche degli adulti possono prendere la malattia. La prova verrà condotta su 50 volontari all’inizio del 2000 appena si avrà una relativa sicurezza sul tipo di virus attenuato, ma l’assoluta certezza non si potrà mai avere.

Science, 7 Nov 97, Vol. 278, pg. 1041 - Trisha Gura - Fin dal 1955 sono state analizzate molte migliaia di sostanze con proprietà anticancro provandole su cellule e su animali modello, ma solo 39 vengono usate esclusivamente in chemioterapia. Gli animali modello hanno un tumore umano trapiantato e vengono indicati come xenograft, ma spesso non riconoscono una sostanza efficace o viceversa. Il problema sta nel migliorare il modello per ogni tipo di tumore mediante alterazione genetica che faccia avvicinare il comportamento a quello dell’uomo. Così vi sono ora tre diversi modelli di topo per tre diversi tipi di tumore: la leucemia delle cellule del sangue, il sarcoma delle ossa, muscoli e tessuti connettivi, ed il carcinoma delle cellule epiteliali che produce il cancro del seno, del colon e dei polmoni. La ricerca negli ultimi 7 anni ha individuato 5000 sostanze con funzioni antitumorali ed il National Cancer Institute cerca di classificare le cellule tumorali in funzione dei loro difetti genetici ed identificare le sostanze che sono specifiche per quel difetto in modo da ottimizzare i benefici e ridurre gli effetti negativi.

Science, 5 Dec 97, Vol. 278, pg. 1715 - Random Samples - Le notizie sul fronte dell’AIDS sono decisamente peggiori di quanto previsto. La UNAIDS, United Nations’ AIDS program, riferisce che l’infezione durante il 1996 ammontava a 5,3 milioni e non 3,1 milioni come riportato lo scorso dicembre. Quest’anno si sono avuti altri 5,8 milioni di nuovi infetti portando a circa 30 milioni le persone che vivono con lo HIV. Nei paesi in via di sviluppo il virus sta riducendo l’aspettativa di vita al livello di 40 anni fa. In Africa la regione più colpita è la Botswana dove si valuta al 25-30% la popolazione adulta affetta da HIV-positivo. Questo quadro è confermato dalla USAID (US Agency for International Development) che avverte come il numero degli orfani creato a causa dell’AIDS provocherà presto ignoranza, crimine e disordine sociale. I bambini che hanno perduto uno o ambedue i genitori a causa dell’AIDS costituiranno entro il 2000 ed in alcune aree 1/3 della popolazione sotto i 15 anni.

Science, 12 Jun 98, Vol. 280, pg. 1697 - Random Samples - Questo mese verrà iniziata la prima prova su vasta scala di un vaccino contro l’AIDS. La Food and Drug Administration (FDA) ha dato il via alla sperimentazione su migliaia di volontari negli USA ed in Tailandia del prodotto AIDSVAX della VaxGen Inc.; il prodotto è basato sulla proteina della membrana del virus HIV, la gp120, che stimola la produzione di anticorpi; funziona ottimamente sugli animali, ma i primi risultati sugli uomini sono stati deludenti. Negli USA i volontari sono 5000 gay e pochi eterosessuali non infetti con partner HIV-positivo. Due terzi dei volontari saranno vaccinati per un periodo di 3 anni ed il resto avrà un placebo. In Tailandia sarà vaccinato il 50% di un gruppo di 2500 drogati non infetti. Si misureranno il numero di nuovi infetti ed il livello virale degli infetti. Non si ritiene che il vaccino possa conferire una totale immunità.

Science, 19 Jun 98, Vol. 280, pg. 1875 - Norman L. Letvin - Fino ad ora i farmaci antivirali sono stati protagonisti nella battaglia contro l’AIDS ma, per il loro costo, la loro diffusione è impossibile nei paesi poveri, a volte poi non sono tollerati dai pazienti. Si è convinti che il contenimento dell’epidemia dell’AIDS sarà risolto con la scoperta di un efficace vaccino. L’obiettivo è reso difficile dal fatto che il virus HIV muta rapidamente durante l’infezione e può persistere in modo latente come DNA capace di replicarsi successivamente. Gli anticorpi che si producono in risposta all’infezione del virus HIV-1 non sono efficaci nel limitare l’infezione sembra invece che la cytotoxic T lymphocyte (CTL) abbia effetto nel contenere la diffusione dello HIV-1, ma per il momento si hanno solo risultati empirici. Le prove più indicative sono quelle fatte con gli scimpanzé, ma la loro scarsità limita le esperienze. Più ampia è la ricerca sui macachi con il virus di immunodeficienza delle scimmie (SIV) tuttavia la membrana esterna è molto diversa da quella dell’HIV-1 e così si è costruito in laboratorio un virus SIV con membrana dello HIV-1 detto SHIV che però non produce infezione. Le strategie per la produzione di un vaccino sono diverse. La prima è rivolta a produrre un virus alterato geneticamente per attenuare i suoi effetti patogeni, ma produrre la reazione immunitaria; il pericolo è che le mutazioni del virus alterato possano fare rinascere il suo potenziale patogeno. La seconda strada è quella di un virus completamente disattivato, ma gli anticorpi generati non sono specifici del virus ed è stata abbandonata. La terza strada è quella di usare proteine virali che si possono produrre facilmente allo stato puro, metodo usato per l’epatite B, ed anche questa si è dimostrata inefficace a proteggere i pazienti dal virus. La quarta strada è quella di introdurre i geni dell’AIDS in altri virus e produrne il vaccino. Uno dei virus usati è quello del vaiolo degli uccelli che non attacca gli uomini e può innescare la risposta immunitaria contro le proteine del virus HIV; qui il campo di ricerca è molto vasto. Una quinta strada è di introdurre il plasmide DNA e produrre gli anticorpi, ma ancora si ha una limitata esperienza. Il primo obiettivo di un vaccino per il momento è almeno quello di diminuire la probabilità di infezione e prolungare la sopravvivenza dei soggetti infettati.

Science, 13 Nov 98, Vol. 282, pg. 1244 - Elizabeth Pennisi - Numerosi centri di ricerca sono al lavoro per impiegare i virus contro il cancro. Si tratta di virus alterati geneticamente che dovrebbero attaccare le cellule cancerogene senza danneggiare i normali tessuti. Si stanno studiando circa una mezza dozzina di tali virus che per la loro specificità sono detti virus oncologici. Ad esempio le cellule cancerogene del colon, del pancreas e dei polmoni hanno il gene “ras” iperattivo e si è scoperto che il reovirus dell’uomo ha bisogno per replicarsi della proteina del gene “ras”. Prove fatte sui topi hanno mostrato che, iniettando il reovirus, un tumore regredisce o sparisce nel 65-80% dei casi. Un altro caso è quello delle cellule cancerogene nelle quali il gene soppressore del tumore, p53, non funziona. Contro queste cellule agisce un adenovirus modificato geneticamente dalla ONYX e dal 1996 sono iniziate prove cliniche nel cancro della testa e del collo ed ora si stanno iniziando le prove di questo virus contro il cancro del pancreas, del colon e delle ovaie. Un’altra compagnia in California ha iniziato prove cliniche con un diverso adenovirus (CN706) contro il cancro della prostata. Un altro virus allo studio è l’herpesvirus che provoca l’encefalite, una volta disattivato nel virus il gene che produce gli enzimi necessari alla sua replicazione, il virus si moltiplica solo nelle cellule che prolificano come quelle cancerogene. Questo nuovo virus, detto “herpes simplex G207” si è dimostrato efficace in tutti i tumori solidi.

Science, 4 Dec 98, Vol. 282, pg. 1790 - Michael Balter - Il primo dicembre le Nazioni Unite hanno fornito l’ultima statistica sull’epidemia di AIDS. Nel 1998 in tutto il mondo i nuovi infetti sono stati 5,8 milioni portando il numero totale degli infetti da HIV a 33,4 milioni; durante il 1998 sono morti di AIDS 2,5 milioni di persone. La regione sub-sahariana continua ad essere quella con il maggior numero di nuove infezioni (70%). In molte nazioni africane più di 1/5 della popolazione adulta risulta HIV-positiva. Anche nell’Europa occidentale e nel Nord America la popolazione infetta aumenta continuamente e nel 1998 si sono avute 74000 nuove infezioni. Le cifre a livello mondiale mostrano che l’epidemia di AIDS non mostra segni di diminuzione. Molti esperti ritengono ormai che solo un vaccino potrebbe invertire questa tendenza e la scorsa settimana la International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) ha annunziato che investirà 9,1 milioni di US$ nella preparazione di due nuovi vaccini.

Science, 5 Feb 99, Vol. 283, pg. 772 - Jon Cohen - Si è pensato a lungo che il principale virus dell’AIDS, lo HIV-1, fosse stato trasferito agli uomini dagli scimpanzé. Nella conferenza sull’AIDS tenutasi a Chicago, Illinois, fra il 31 gennaio ed il 4 febbraio di quest’anno è stato mostrato come sottospecie diverse di scimpanzé hanno ceppi diversi di HIV e solo una particolare sottospecie che si trova nel Gabon, Camerun e Guinea Equatoriale è portatrice del virus HIV-1, ma questa non è capace di indurre la malattia nell’animale. Il passaggio all’uomo del virus è potuto avvenire per l’uso prolungato della carne di scimpanzé come alimentazione da parte degli abitanti del luogo.

Science, 14 May 99, Vol. 284, pg. 1101 - Michael Balter - Secondo i dati forniti questa settimana dalla World Health Organization (WHO), l’AIDS è diventata la quarta causa di morte nel mondo ed il numero uno in Africa dove ha causato 1830000 morti nel 1998 due volte quelli dovuti alla malaria. Nel mondo l’AIDS è preceduto solo dall’ischemia cardiaca, dalle malattie celebrovascolari e dalle infezioni acute respiratorie. Ogni anno i nuovi infetti sono almeno 6 milioni, ma purtroppo la comunità internazionale investe solo 150 milioni di dollari contro il diffondersi dell’epidemia in Africa.

Science, 11 Feb 99, Vol. 287, pg. 942 - Jon Cohen - La scorsa settimana nella più grande riunione annuale sull’AIDS, che si tiene negli USA, sono stati riportati i dati preoccupanti che vengono dall’Africa dove l’epidemia sta ancora esplodendo e dove si trova il 70% dei 33 milioni di infetti da HIV. Mentre nel Nord America ed in Europa l’infezione si è stabilizzata e le 14 medicine anti-HIV hanno mostrato una buona efficacia, nell’Africa subsahariana, con un’infezione salita fino al 25% della popolazione, queste medicine possono essere usate solo da un’élite ed il problema è soprattutto come bloccare la trasmissione del virus. Si cerca di ridurre il propagarsi dell’infezione dalle madri ai nuovi nati; uno studio del 1994 ha mostrato che è efficace una terapia con AZT sulle madri infette, ma il costo è troppo alto per molte popolazioni. Un altro studio ha mostrato che l’allattamento al seno è un’altra causa di infezione, ma anche l’allattamento artificiale è costoso ed inoltre l’uso di acqua contaminata aumenta la mortalità per malattie intestinali. Tutti ormai ripongono le speranze sullo sviluppo di un vaccino. In questo senso è interessante una ricerca svolta in Kenya su circa 1900 prostitute il 15% delle quali è risultato immune; è stato però riportato che 10 di queste donne, dopo un periodo di 2 mesi di interruzione del loro lavoro, si sono subito infettate appena hanno ripreso. Sembra che una ripetuta esposizione all’infezione abbia agito rinforzando la barriera immunitaria. La prossima estate la 13ma conferenza mondiale sull’AIDS si terrà a Durban in Sud Africa, per la prima volta in un paese in via di sviluppo.

Science, 19 May 2000, Vol. 288, pg. 1171 - M. W. Makgoba - La pubblicazione di una lettera aperta del presidente della Repubblica del Sudafrica, Thabo Mbeki, ha creato un’inappropriata interferenza politica sul problema dell’AIDS. La lettera afferma che “qualunque insegnamento abbiamo e possiamo ricevere dall’Occidente sul grave problema dell’AIDS/HIV, una semplice sovrapposizione dell’esperienza occidentale sulla realtà africana sarebbe assurda ed illogica”. Per colmo dell’ironia però quelli che offrono soluzioni a questa realtà africana non sono Africani, ma un gruppo incoordinato di scienziati occidentali noti come “dissidenti”. C’è una lunga lista di decisioni politiche nella crisi dell’AIDS in Sudafrica; nel 1998 il Presidente e molti politici sostennero l’uso del virodene come terapia di basso costo senza nessuna prova scientifica; il governo rifiutò di dare l’AZT alle donne incinte come prevenzione della trasmissione del virus HIV al feto nonostante fosse provata la sua efficacia; viene diffusa per motivi politici la convinzione che la malnutrizione e la povertà siano la causa dell’AIDS ed ogni tipo di pseudoscienza viene abbracciata dai politici. Nel periodo 1990-95, quando l’epidemia HIV avrebbe potuto essere frenata, non c’era un governo effettivo ed una politica della sanità, ora il nuovo governo democratico si trova senza una strategia a breve o lungo termine in una situazione esplosiva e si aggrappa a teorie revisioniste. Non c’è ormai dubbio che lo HIV sia causato dall’AIDS ed ogni manipolazione dei dati scientifici serve ad alimentare l’epidemia. Oggi nei paesi sviluppati l’AIDS è una malattia controllabile, il problema dei paesi in via di sviluppo è quello della sostenibilità economica di queste cure ed il governo sudafricano deve affrontarlo a livello politico e di ricerca. Ogni controversia pseudoscientifica è dannosa e toglie credibilità al paese.

Science, 9 Jun 2000, Vol. 288, pg. 1757 - David M. Hillis - Negli ultimi 100 anni l’aumento dei contatti umani a livello mondiale ha favorito la rapida trasmissione delle infezioni ed è stato causa della trasmissione all’uomo di virus animali (zoonotic transmission), fra questi si deve annoverare la trasmissione del virus HIV dell’AIDS che si ritiene derivato dal virus di immunodeficienza della scimmia (SIV). Si sta ancora investigando però quando e come questa trasmissione sia avvenuta e quando e come si sia verificata la diversificazione dei vari ceppi. Quando negli anni ‘80 furono identificati i virus HIV-1 e HIV-2 l’epidemia era già diffusa in Africa ed era stata trasmessa più volte da due tipi di primati non umani; il ceppo HIV-1 ed i suoi sottotipi sono stati trasmessi dagli scimpanzé. La differenziazione nei sottotipi è avvenuta nel 1931 con un intervallo di confidenza al 95% fra il 1915 ed il 1941. La prima trasmissione all’uomo può essere avvenuta alla fine del 1800 o inizio 1900 attraverso la caccia degli scimpanzé a scopo di alimentazione. Una seconda ipotesi è che si sia trasmessa per la prima volta intorno al 1931 e subito dopo sia avvenuta nell’uomo la diversificazione dei ceppi. La terza ipotesi è che sia avvenuta prima la diversificazione del SIV e questi siano poi passati nell’uomo fra gli anni ’40 e ‘50. Si è anche fatta l’ipotesi che questa diffusione parallela sia avvenuta negli anni fra il 1957 ed il 1960 quando è stato somministrato il vaccino orale antipolio nel Central Africa, vaccino coltivato nelle cellule del rene dello scimpanzé, ma è poco probabile per il ridotto numero di scimpanzé usati. Ha più credito oggi la prima ipotesi. La malattia si è diffusa prima molto lentamente fino al 1950 poi è esplosa fra gli anni ‘50 e ‘60 con la fine del colonialismo, le guerre civili, l’introduzione estensiva della vaccinazione con il riuso delle siringhe ed infine con la rivoluzione sessuale e l’aumento delle comunicazioni su strada. Negli anni ‘70 i sintomi dell’AIDS vennero riconosciuti anche negli USA ed in Europa.

Science, 23 Jun 2000, Vol. 288, pg. 2153 - Jon Cohen - Ricercatori e politici si sono risentiti di fronte alla lettera del presidente del Sud Africa Thabo Mbeki che appoggiava i “dissidenti” sulla domanda se lo HIV fosse la causa dell’AIDS e si rifiutava di applicare l’esperienza occidentale alla realtà africana. In realtà, benché i ricercatori abbiano prove concrete sul fatto che le terapie anti HIV abbiano la stessa efficacia in Africa come in tutte le altre parti del mondo, molti sono convinti che in Africa l’epidemia dell’AIDS si presenta con caratteristiche uniche e le malattie conseguenti all’infezione ed il decorso della stessa sono diversi in Africa. La tubercolosi in Africa è la malattia che uccide il maggior numero di infetti di HIV ed i sanatori di tubercolosi sono in Africa anche cliniche per l’AIDS mentre in Europa e USA la tubercolosi è molto più rara. Le maggiori disparità si trovano però nella maggiore velocità con cui l’infezione si propaga in Africa, sei volte più alta che altrove. Ci si è chiesto se il sistema immunitario degli africani sia più vulnerabile o se i ceppi di virus che circolano in Africa siano più violenti. Un’analisi comparata delle cellule immunitarie su due gruppi di persone non infette: Ugandiani ed Italiani che vivono in Uganda e Ugandiani ed Italiani che vivono a Milano, ha mostrato differenze locali, ma non genetiche. In Africa sono però diffusi tutti i ceppi e sottotipi di virus; del virus HIV-1 vi sono 11 sottotipi contrassegnati da A a K, il C è il più comune, solo il B predomina negli USA ed è raro in Africa tranne che fra gli omosessuali del Sud Africa. I sottocapi A e D predominano nella East Africa mentre nel West Africa predominano lo A, una combinazione A/G e lo HIV-2, quest’ultimo è un tipo distinto che si è diffuso anche in altre parti del mondo. Nonostante tutte le differenze però il meccanismo di propagazione dell’infezione è dovunque lo stesso: distruzione del sistema immunitario e mortalità accelerata.

Science, 14 Jul 2000, Vol. 289, pg. 222 - Jon Cohen - Aprendo la scorsa domenica a Durban, Sud Africa, la XIII Conferenza Internazionale sull’AIDS il Presidente sudafricano Thabo Mbeki ha polemizzato contro le critiche rivoltegli per le sue prese di posizione favorevoli ai “dissidenti” che negano un legame fra HIV e AIDS, ha insistito sull’estrema povertà come causa prima delle malattie e sofferenze e non ha fatto menzione sulla sua decisione di non fornire le medicine anti-HIV alle donne incinte infette utili a ridurre del 50% la trasmissione del virus ai neonati. Mbeki ha perso così un’occasione per porre termine ad un atteggiamento che ha creato disappunto e sgomento fra gli scienziati del Sud Africa. Alcuni tuttavia fanno notare che nel suo discorso Mbeki ha sempre parlato di HIV/AIDS mostrando così di collegare le due cose.

Science, 2 Mar 2001, Vol. 291, pg. 1686 - Jon Cohen - Quando il mese scorso 3000 ricercatori si sono riuniti per la maggiore conferenza annuale degli USA sull’AIDS, hanno potuto constatare che le ricerche sul vaccino dell’AIDS sono avanzate per la prima volta dopo anni. Fra le novità, il NIH USA ha promosso prove cliniche di nuovi prodotti; l’International AIDS Vaccine Initiative (IAVI), organizzazione non-profit che ha recentemente ricevuto 100 milioni di US$ dalla fondazione Bill Gates, annunzia l’inizio di prove su larga scala in India e Cina; l’Institute of Human Virology di Baltimore, Maryland, si associa al Waterford Project per un vaccino contro l’AIDS; infine l’European Commission ha deciso di riunire diversi gruppi di ricerca sull’AIDS in un progetto chiamato EuroVac. Attualmente tre dozzine di vaccini, la maggior parte prodotta da piccole società biotech, hanno iniziato test clinici, ma solo due hanno iniziato esperimenti di Fase 1 per provare la risposta immunitaria e solo uno sta provando su larga scala la sua efficacia. Questo è un vaccino, il gp120, prodotto geneticamente dalla Genentech ed ora provato dalla VaxGen su 5400 persone negli USA, Canada ed Olanda (la maggior parte gay); un secondo gruppo di 2500 persone vengono sottoposte a questo vaccino in Tailandia. La Aventis Pasteur, compagnia franco-tedesca, ha sviluppato il secondo vaccino più promettente ed inizierà la fase 3 di prove il prossimo anno. Un gran numero di energie si sono mobilitate e si può cominciare ad essere ottimisti.

Science, 29 Jun 2001, Vol. 292, pg. 2434 - B. Schwrtländer - L’infezione HIV/AIDS è oggi diffusa su 36 milioni di persone, 22 milioni fra uomini, donne e bambini sono morti e ci sono 15000 nuove infezioni ogni giorno. In oltre due decadi di esperienze si sono sviluppati metodi efficaci per la prevenzione, il trattamento e l’assistenza ai malati ed anche i paesi più poveri sono stati sensibilizzati ad affrontare il problema. Le Nazioni Unite si sono impegnate ad intensificare la lotta all’AIDS ed a ridurre l’infezione di HIV fra i più giovani e, per la sessione speciale dell’Assemblea Generale di Giugno 2001, sono state presentate le stime di costo per prevenzione e trattamenti nel 2005 in 135 paesi a basso e medio reddito. La stima è stata di 9,2 miliardi di US$ annuali; di questi 4,8 miliardi di US$ sono necessari per gli interventi di prevenzione e 4,4 miliardi per le cure e l’assistenza. La metà del totale è richiesta per i paesi sub-sahariani dell’Africa e di questa il 66% è necessaria per cure e assistenza mentre questa percentuale è più bassa (32%) per l’Asia ed altri paesi. La metà delle risorse per cure ed assistenza sono destinate alle “highly active antiretroviral Therapy” (HAART). Con questi livelli di spesa fino al 2005 si potrà fornire prevenzione a 22 milioni di persone e “voluntery counseling and testing” (VCT) ad altri 9 milioni, 35 milioni di donne riceveranno analisi presso cliniche prenatali e 900000 riceveranno antiretrovirali per prevenire la trasmissione del virus al figlio (MTCT: mother-to-child transmission). Le risorse annuali necessarie dovranno aumentare progressivamente dai 3,2 miliardi di US$ nel 2002 ai 9,2 miliardi nel 2005. Per contrastare anche malaria e tubercolosi, endemiche nelle regioni sub-sahariane, sono necessari ancora da 1,3 a 2,6 miliardi di US$, ma si potranno avere delle sinergie. La spesa attuale per il programma HIV/AIDS è di 1,8 miliardi di US$, molto lontano dai 9,2 stimati; si stima che dal 30% al 50% dei fondi richiesti potrebbero essere locali, ma a livello regionale fino all’80% dovrebbe avere origine internazionale, specie in Africa e nel sud e sud-est dell’Asia; in altre regioni più della metà e fino al 90% potrebbe essere interno. Fra le azioni di supporto ai paesi più poveri c’è la riduzione del debito e la riduzione del costo dei farmaci specie degli antiretrovirali.

Science, 27 Sep 2002, Vol. 297, pg. 2188 - Jon Cohen - Sedici anni fa, agli inizi dell’epidemia di AIDS, il virologo Jay Levy dell’università di California, per spiegare perché molte persone non vengono infettate dal virus, suppose che il nostro sistema immunitario producesse sostanze capaci di bloccare il virus HIV e le persone che ne hanno un alto livello sono in grado di vivere per decadi senza danni; ciò spiegherebbe perché il tempo di latenza della malattia è molto diverso. Legioni di ricercatori hanno cercato questo fattore scoprendo molti candidati, ma nessuno di essi ha convinto. Ora un team di ricercatori dello Aaron Diamond AIDS Research Center di New York ha identificato questo fattore in tre molecole note come alfa-defensin secrete dai ricettori CD8 dei globuli rossi scoprendo che l’infezione di HIV blocca questa produzione, ma le cellule CD8 delle persone che rimangono immuni dopo l’infezione ne continuano la produzione. Molti ricercatori non ne sono convinti; la statistica sui pazienti è ancora scarsa e non si fornisce il meccanismo con cui le defensine bloccano l’HIV trascurando altri fattori che sono forse più importanti. Alcuni ricercatori hanno incluso le defensine nei vaccini come adiuvanti, ma le cellule CD8 producono anche altre sostanze che inibiscono il virus HIV e con l’indicazione di CAF (CD8 Antiviral Factor) si indica ora una scatola nera su cui la ricerca dovrebbe indagare.

Science, 26 Mar 2004, Vol. 303, pg. 1956 - Jon Cohen - Ogni persona infetta da HIV è sede di uno sciame di molte diverse versioni del virus, ma i ricercatori sanno da tempo che, quando HIV passa da madre a figlio o fra i due partner sessuali, viene trasmessa solo una particolare versione. Un nuovo studio ora rivela alcuni dettagli circa la natura dei virus che vengono trasmessi. Considerando 1000 coppie discordanti, cioè in cui solo uno dei partner è infetto, monitorati con cadenze di tre mesi per parecchi anni in Zambia ed eseguendo accurate analisi molecolari del virus HIV trasmesso in modo eterosessuale da quattro uomini e quattro donne ai loro partner, si è notato che sei su otto dei virus trasmessi avevano delle proteine superficiali particolari. Questo fatto è particolarmente interessante sia in termini di vaccini che di microbicidi e la conoscenza dei dettagli che controllano la trasmissione può orientare la ricerca. HIV stabilisce l’infezione agganciando la sua proteina superficiale, gp120, al ricettore CD4 delle cellule immunitarie. Il virus si espone così all’azione degli anticorpi ed i ricercatori hanno prelevato gli anticorpi del donatore verificando la loro efficacia sui virus prevalenti nel donatore e su quello che è stato trasmesso. Come ci si aspettava si è visto che il virus trasmesso era 10 volte più sensibile ad essere neutralizzato. Sembra quindi che il virus perda molte delle sue difese quando passa sul nuovo ospite, ma la persona infettata non sviluppa anticorpi per neutralizzarlo prima di alcune settimane. Alcuni ricercatori inoltre temono di non saper distinguere se il virus trovato nel ricevente si sia modificato subito dopo la trasmissione e molto ancora non si sa su cosa succede nella prima fase quando il virus si sposta negli organi sessuali.

Science, 10 Sep 2004, Vol. 305, pg. 1545 - Jon Cohen - Un nuovo insuccesso si deve registrare nella ricerca di un vaccino per l’AIDS perché uno dei candidati più quotati ha mancato le aspettative nelle prove umane. Un team internazionale guidato da Andrew McMichael, immunologo dell’università di Oxford, UK, in una riunione tenuta a Losanna ha riferito che solo il 20% di 205 partecipanti al test avevano dato risposta immunitaria al vaccino. Lo studio di 4 anni finanziato dall’International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) era iniziato in UK, Kenya ed Uganda cercando di provocare la produzione di anticorpi per prevenire l’infezione di HIV nelle cellule usando due vaccini in combinazione. Lo studio era partito dall’osservazione che prostitute di Nairobi, esposte, ma non infettate da HIV, avevano sviluppato spontaneamente un’immunità al virus. Si cercava di ottenere lo stesso effetto con vaccini costituiti da geni di HIV e altre parti del virus ma, nonostante il sistema avesse funzionato bene nei topi è risultato poco efficace negli uomini. La IAVI ha ancora due nuovi progetti nella stessa linea di ricerca ed entro il prossimo anno si vedrà se tutta la linea è da considerarsi in crisi. McMichael osserva che la soluzione non è vicina e che se qualcosa non funziona bisogna rivedere la strada. La decisione più difficile è quella di lasciar cadere tutto un progetto.

Science, 29 Jul 2005, Vol. 309, pg. 693 - Jocelyn Kaiser - Gli scienziati che hanno partecipato al progetto genoma stanno ora affrontando insieme la ricerca sul cancro. Essi vogliono compilare un catalogo di tutte le comuni mutazioni che si trovano nel cancro umano con lo scopo di affrontarne il trattamento molecolare. La scorsa settimana in un workshop a Washington DC si è affrontata l’idea e si è fissato un piano per un progetto pilota di 3 anni. Due istituti del National Institute of Health (NIH) hanno dato un finanziamento di 100 milioni di US$ al progetto il cui costo stimato è di 1,5 miliardi. L’intero progetto richiederà un ulteriore finanziamento dal Congresso. Questo progetto è nato da un gruppo di consulenti del National Cancer Institute (NCI) di Cambridge, Massachusetts. Si vogliono indentificare le variazioni genetiche che portano ad una crescita incontrollata nel cancro. Il gruppo propone di selezionare le comuni mutazioni in 12500 campioni di cellule tumorali dei maggiori 50 tipi di cancro. La raccolta dei campioni sarà fatta in migliaia di pazienti, si sceglieranno le mutazioni che si trovano almeno nel 5% dei casi e si misurerà l’attività genetica dei tumori. Poiché il sequenziamento completo dei campioni per trovare le mutazioni costerebbe troppo, si è proposto di sequenziare all’inizio solo le regioni di codifica di circa 2000 geni implicati nel cancro. Durante il workshop si sono presentati i dati relativi a proteine, kinasi ed enzimi coinvolti in molti tipi di cancro; solo una frazione delle mutazioni provoca crescita anormale delle cellule e quindi ci si limita a quelle che sono più facili da rivelare e che conducono alla formazione di tumori come le copie extra di geni e le traslocazioni cromosoniche. Altri partecipanti suggeriscono che le mutazioni nelle regioni di regolazione si possono dimostrare essere più importanti delle regioni di codifica, altri ancora segnalano le variazioni del DNA che provocano la commutazione on-off dei geni. Tutte le prove richiedono un numero elevato di campioni di tessuti tumorali con affidabili informazioni cliniche ed il consenso del paziente; gli scienziati potranno avere la necessità di provare il tumore a diversi stadi e quindi raccogliere campioni nel corso di diversi anni. Si inizierà focalizzandosi su pochi tipi di tumore dai campioni esistenti nelle banche di tessuti ed intanto uno studio pilota svilupperà i metodi per raccogliere i nuovi campioni. Le priorità sono importanti per aiutare quanto prima i pazienti e non solamente tenere occupati i ricercatori.

Science, 18 Nov 2005, Vol. 310, pg. 1132 - Robert F. Service - Una medicina personalizzata è quella che più si addice al cancro. Ogni anno circa 1,4 milioni di Americani vengono diagnosticati per un cancro ed altri 600000 muoiono per esso. Il cancro non è però una malattia unica, vi sono più di 200 tipi di cancro, ciascuno con molte varianti, alcune sono aggressive altre docili, alcune sono trattate facilmente altre sono quasi sempre fatali. Genomica, proteomica, biologia della cellula sono nuovi modi di affrontare il problema ed ora una nuova rivoluzione, con la nanotecnologia, sta introducendo sempre più il trattamento personalizzato del cancro. La capacità della nanotecnologia di utilizzare la materia su scala molecolare apre la porta ad una nuova generazione di diagnostica, agenti e medicine per rivelare e trattare il cancro ai primi stadi. Forse la cosa più importante è che permette di creare particelle nanometriche contenenti medicine capaci di uccidere le cellule tumorali o di scoprire quelle ai primi stadi del cancro. Il futuro dell’oncologia sta nell’analizzare il cancro a livello molecolare e la nanotecnologia non è solo un nuovo mezzo di lotta, ma un nuovo intero campo che entrerà dovunque nella medicina. Il National Cancer Institute (NCI) USA ha lanciato un’iniziativa di 144 milioni di US$ per applicare la nanotecnologia all’oncologia e 26,3 milioni nel primo anno per finanziare 7 centri di eccellenza in un lavoro interdisciplinare fra chimici, scienziati della materia e biologi. Anche Europa e Giappone stanno investendo molto in questa tecnica e la scienza sta esplodendo perché c’è un enorme potenziale in questo campo. Nonostante i progressi nel comprendere il cancro, diagnosi e trattamenti sono rimasti essenzialmente invariati per decadi e la mortalità è rimasta come quella del 1950. Con poche eccezioni i trattamenti sono quelli di 30 anni fa: chemioterapia, radiazioni e chirurgia ed il solo modo per vedere se hanno funzionato è di attendere se il tumore riappare. La nanotecnologia spera di dare nuove armi agli oncologi per trovare le cellule cancerogene mirando ai loro ricettori. Ad esempio il trattamento con Herceptin agisce sul ricettore Her-2 che si esprime in certe cellule cancerogene e viene dato ai pazienti ai quali si diagnostica lo Her-2 positivo. Si cercano quindi proteine marker che si presentano in certe cellule tumorali e sensori di semiconduttori al silicio che rivelino elettricamente i marker specifici del cancro. I ricercatori hanno creato un array di nanoelettrodi capace di rivelare elettricamente una singola mutazione del gene BRCA1 che sembra predisporre i pazienti a diversi tipi di cancro inclusi quelli al seno ad alle ovaie. Altre ricerche sono orientate all’uso di nanoparticelle di oro per rivelare la presenza di proteine o DNA che provocano diverse malattie e sono state sviluppate tecniche di estrema sensibilità per rivelare proteine. In questo modo si scopre il cancro al suo primo stadio. Ad esempio i nodi linfatici sono i primi a mostrare segni di metastasi e gli oncologi li cercano nelle biopsie con un procedimento complesso essendo difficili da localizzare. Nanoparticelle possono combinare sensori delle cellule tumorali ed elementi che assorbono ed emettono luce infrarossa per evidenziare l’immagine del tumore e tossine per uccidere le cellule. Nanoparticelle magnetiche possono essere anche usate come agenti di contrasto nella magnetic resonance imaging (MRI). Trovare le cellule cancerogene è solo il primo passo; le nanoparticelle vanno usate in chemioterapia per legarsi agli anticorpi associati alle cellule tumorali portando sostanze tossiche, un altro approccio meno diretto sfrutta i vasi sanguigni che si formano intorno ai tumori e, essendo porosi, sono capaci di riversare piccole molecole nella massa, questa porosità può aiutare a bombardare il tumore con particolari tossine o con nanoparticelle di oro e, poiché la loro concentrazione sul tumore è massima, si può ridurre la dose di chemioterapia. Le nanoparticelle d’oro possono assorbire radiazioni infrarosse e bruciare le cellule tumorali. Il vantaggio delle nanotecnologie è di poter combinare più di una funzione essendo molto più grandi di una molecola, così sono state create nanoparticelle a tre componenti per legarsi, creare un’immagine e distruggere il tumore; ad esempio si usa un nucleo di ossido di ferro come agente di contrasto MRI e si aggiunge un peptide per legarsi alla cellula tumorale ed un composto che assorbe la luce infrarossa per bruciare la cellula. Le prove su animali hanno mostrato che quelli trattati con questa combinazione sopravvivono due volte più a lungo di quelli di controllo. Prima di arrivare all’applicazione clinica ci sono però molti problemi da risolvere. Bisogna impedire che le cellule immunitarie distruggano queste particelle prima che arrivino al loro bersaglio, c’è il problema della tossicità di queste nanoparticelle che non è ancora chiara ed inoltre l’industria farmaceutica preferisce medicine universali più remunerative nella vendita, mentre questa tecnica tende a frammentare il mercato su una molteplicità di rimedi. Il vantaggio è che questa tecnica è molto meno dannosa di quelle in uso oggi, ma dovrà dimostrare di essere più efficace.

Science, 17 Feb 2006, Vol. 311, pg. 943 - Jon Cohen - Ultimamente non si sono fatti molti progressi né nella ricerca di un vaccino, né nella cura dell’AIDS, ma nel corso della 13° Conferenza sui retrovirus i ricercatori hanno riportato diversi progressi che possono portare a nuove modalità di trattamento per prevenire l’infezione dell’AIDS ed anche per capire l’origine dell’epidemia. Per prima cosa è stato fatto un importante progresso con un farmaco che blocca la capacità del virus HIV di muoversi dentro i cromosomi umani. Il farmaco è della Merck, chiamato MK-0518, e blocca l’enzima integrase richiesto dal virus per copiarsi. Le prove cliniche, controllate con placebo ed eseguite su 167 persone infette, hanno abbassato il livello di HIV a 400 copie per millilitro, una riduzione del 99%, nell’80% dei pazienti trattati. Un altro studio di breve durata ha indicato che il farmaco è anche innocuo ed efficace nelle persone infette che non avevano mai preso un antiretrovirale. Un altro esperimento sulle scimmie di due anti-HIV già nel mercato, tenofovir e FTC, indica che sono promettenti in una strategia di prevenzione. I ricercatori stanno preparando sei prove su persone non infette, ma ad alto rischio per vedere se il solo tenofovir si presta a contrastare il virus. In un altro studio, usando insieme tenofovir e FTC si è trovato che 6 scimmie sono rimaste protette dopo 14 prove di infezione. Due gruppi di ricercatori, studiando gli scimpanzé selvatici, hanno fatto progressi sull’origine dell’HIV, scoprendo prove convincenti che essi sono portatori del virus SIV di immunodeficienza che si è trasformato in HIV-1, causa predominante dell’AIDS negli umani. Analizzando 1500 campioni di feci di scimmie selvatiche, il team ha trovato il SIV in diverse aree geografiche e lo ha caratterizzato geneticamente. Si sono trovate 30 varianti di SIV, triplicando il numero prima noto, e si è scoperto che HIV-1 è vicino ad una combinazione di alcuni SIV. L’epidemia è cominciata quando il virus ha raggiunto le città più grandi come Kinshasa, nella Repubblica Democratica del Congo. Qui si è trovata la maggiore diversità di HIV-1, indice che il virus era rimasto molto a lungo sul posto ed è stato il luogo della prima persona infetta nota: un bantu il cui sangue era stato prelevato nel 1959 per uno studio sulla malaria.

Science, 26 May 2006, Vol. 312, pg. 1162 - Harold Varmus - La lotta al cancro continua a porre grandi sfide alla scienza medica. La malattia attacca quasi ogni tipo di tessuto del nostro corpo come conseguenza di mutazioni diverse nelle nostre cellule prodotte da molti geni. Attualmente è la seconda causa di morte negli Stati Uniti e probabilmente diventerà sempre più comune nel prossimo futuro. Nonostante i grandi investimenti nella ricerca ed il gran numero di scoperte sul comportamento delle cellule cancerogene, la malattia è considerata come poco controllata dalla moderna medicina. In effetti la mortalità per cancro è ora quasi la stessa di 50 anni fa mentre la frequenza dei decessi per le malattie cardiache, cerebrovascolari ed infettive è diminuita di circa due terzi. La recente morte di Joseph Burchenal, uno dei pionieri della chemioterapia, ci da un punto di riferimento. Proprio 50 anni fa Burchenal ed i suoi colleghi hanno iniziato ad usare sostanze chimiche per indurre la remissione della leucemia nei bambini e l’evento fu rivoluzionario. In molti casi i successi ispirarono prove cliniche favorendo il miglioramento del trattamento ed i progressi diedero confidenza all’idea che biologia e chimica potevano dare beneficio ai malati di cancro. La strategia terapeutica era basata sul presupposto che le cellule cancerogene replicano il loro DNA e si dividono più frequentemente e quindi sarebbero più sensibili al danneggiamento del loro DNA. Benché il concetto fosse troppo semplicistico l’idea ha guidato lo sviluppo della chemioterapia e della radioterapia usate per quasi tutti i tipi di cancro negli ultimi 50 anni. I risultati sono stati ottimisticamente modesti negli stadi avanzati della malattia, parzialmente protettivi nelle metastasi ed efficaci in pochi casi particolari. Negli ultimi 50 anni la chimica farmaceutica ha aiutato i malati di cancro più della biologia. Negli anni ’60 e ’70, la ricerca di laboratorio ha caratterizzato i virus che provocano cancro negli animali, negli anni ’70 ed ’80 si sono scoperti i geni soppressori di tumore ed i geni mutanti implicati nel cancro umano, ma queste scoperte hanno avuto poco o nessun impatto sui metodi clinici di diagnosi e trattamento. Nell’ultima decade la percezione della situazione è cambiata radicalmente. La comprensione dei meccanismi genetici e biochimici nell’insorgere del cancro fanno prevedere il miglioramento nel modo di rivelare, monitorare e trattare il male. Sono aumentati gli agenti usati nei trattamenti, ormoni, anticorpi, enzimi di inibizione ed alcune medicine specifiche che inducono ad esempio la remissione nei primi stadi della leucemia mieloide cronica (CML). Queste terapie sono dette “targeted” (a bersaglio), sono specifici di alcuni tipi di cancro ed inducono ad una classificazione ed alla ricerca di particolari ricettori nelle cellule cancerogene per essere riconosciute da anticorpi specifici. Alcuni limitati successi terapeutici hanno indotto ottimismo e si sono aperte due aree di ricerca. 1)Le basi genetiche del cancro. Le mutazioni sono la prima causa delle neoplasie e possono essere casuali, ma talvolta ereditarie. Si conosce una lista di 350 geni situati in ogni cromosoma (eccetto Y) ed implicati nel cancro umano. 2) Fisiologia del cancro basata sul comportamento biologico delle cellule cancerogene nel loro ciclo di vita, nell’accrescimento e nell’aumento della proliferazione, nella morte programmata (apoptosis) e nell’abilità a sfuggire a questi segnali, nel metabolismo, nell’indurre la formazione di vasi sanguigni (angiogenesi) e tutti i loro aspetti di vulnerabilità che possono aprire la strada a nuove terapie. Queste nuove conoscenze aprono prospettive, ma non ci sono ancora applicazioni pratiche, rimangono nei centri accademici e nelle esperienze di laboratorio. Non ci sono ancora biomarker affidabili per la rivelazione dei tumori. Le terapie targeted hanno avuto un effetto trascurabile sulla mortalità per cancro e l’uso degli anticorpi non è stato sufficientemente provato, ma c’è una ragione per il persistente interesse alle nuove terapie. La riduzione effettiva delle cellule cancerogene osservata dopo i trattamenti indica che la loro eliminazione avviene attraverso la morte programmata (apoptosis) e l’idea che le cellule cancerogene siano dipendenti dagli oncogeni per la loro vitalità e non solo per la crescita è supportata dagli studi. Il fenomeno della dipendenza dagli oncogeni è però ancora poco compreso e bisogna imparare molto sulla vulnerabilità delle cellule come dipendenti dalle proteine oncogene e ci sono ancora almeno quattro punti da esplorare. 1) Il repertorio delle mutazioni. Completare un catalogo delle mutazioni oncogene associate alle diverse forme di cancro, cioè l’iniziativa The Cancer Genome Atlas (TCGA) annunziato dal National Institute of Health (NIH) che dovrebbe migliorare la situazione nel prossimo decennio con il rilevamento di centinaia i tumori e di 1000-2000 geni, sostenendo lo sviluppo delle strategie terapeutiche. 2) Le gerarchie di mutazione. La maggior parte, se non tutti i tumori, derivano da mutazioni genetiche multiple, ma la loro importanza relativa non è nota. Bisogna quindi procedere a sperimentare come sfruttare la gerarchia delle mutazioni nei diversi tipi di tumore come guida alla selezione delle terapie. 3) Resistenze secondarie. Tutte le terapie targeted sono limitate dall’insorgere di resistenze alle medicine ed agli anticorpi e bisognerà decifrare i meccanismi di resistenza e sviluppare protocolli di trattamenti con terapie combinate come quelle usate contro lo HIV che riducono la probabilità che emerga una resistenza e così controllare il cancro sul lungo termine. 4) Eterogeneità delle cellule staminali. Alcuni, se non tutti i tumori, contengono una popolazione minoritaria di cellule, dette cellule staminali cancerogene, che sono responsabili della continua espansione del tumore e della sua rigenerazione. Una migliore caratterizzazione di queste cellule staminali e metodi per isolarle ed ucciderle selettivamente potrebbe impedire la ricrescita dei tumori. C’è un’abbondanza di promettenti strade nella lotta al cancro, ma per molti anni ancora chemioterapia, radioterapie, patologia istologica, chirurgia sempre meno invasiva ed analisi tomografiche rimarranno alla base della lotta al cancro. Stanno crescendo e migliorando le strategie di prevenzione (prevenzione al fumo, vaccini contro i virus cancerogeni, colonscopie, mammografie e PAP test) che però devono evitare disparità nell’accesso su base economica e razziale. Risulta però difficile valutare i progressi ottenuti nell’ultimo mezzo secolo nella lotta al cancro ed è anche più difficile anticipare quelli dei prossimi 10 e 50 anni perché il cancro è un problema estremamente complesso con centinaia di forme. Una visione più ottimistica viene legittimata dalla recente riduzione di mortalità annua dell’1% dopo tanti anni di crescita costante e l’aumento della sopravvivenza dei malati di circa 5 anni per molte specie di cancro. L’aumento della vita media però porterà all’aumento delle diagnosi di cancro nella prossima decade specie dei tumori solidi comuni agli anziani come quelli ai polmoni, seno, prostata, colon, pancreas, ovaie ed alti organi. Gli sviluppi della ricerca sono condizionati dalle risorse finanziarie destinate al cancro. I budget del National Cancer Institute (NCI) e di NIH non hanno recentemente mantenuto il passo con l’inflazione. Il pubblico tradizionalmente si aspetta progressi dalle aziende farmaceutiche e biotecnologiche, ma ci si chiede come la nuova visione molecolare del cancro potrebbe cambiare le cose, se le terapie targeted perderanno incentivi e se gli aspetti comuni dei tumori che si vanno scoprendo sosterranno il mercato della ricerca, come si comporteranno governo ed industrie nell’affrontare i costi per lo sviluppo e le prove cliniche delle nuove medicine. La cultura oncologica deve cambiare nel senso di una maggiore interelazione fra scienziati delle accademie e colleghi delle comunità ospedaliere.

Science, 24 Aug 2007, Vol. 317, pg. 1029 - Jean Marx - Circa 15 anni fa il team di John Dick dell’università di Toronto, in Canada, ha dato una nuova spiegazione di ciò che rende il cancro un così temibile avversario. Si è scoperto che solo una piccola popolazione di cellule leucemiche è capace di trasmettere questo cancro in laboratorio da un animale ad un altro e queste cellule hanno la proprietà tipica delle cellule staminali di produrre un’esatta copia di se stesse e di riprodursi all’infinito. Dick suggerì di chiamarle cellule staminali cancerogene e sono loro a rendere questo male così difficile da sradicare con le radiazioni e la chemioterapia. Da allora questo tipo di cellule è stato trovato in altre forma di cancro, incluso quello al seno, al cervello, colon, testa e collo e virtualmente in ogni tipo di cancro. Non tutti sono convinti di ciò, ma se l’idea è corretta, le conseguenze possono essere notevoli e le terapie che attaccano le cellule staminali cancerogene potrebbero essere più efficaci di quelle oggi in uso. Infatti le radiazioni e la chemioterapia distruggono le cellule che si dividono, ma le cellule staminali possono rimanere quiescenti per molto tempo e sopravvivere al trattamento. Si può ridurre la massa del tumore del 90% e, poco tempo dopo, il tumore ricresce. I ricercatori cominciano a comprendere cosa rende pericolose queste cellule. Fra l’altro esse favoriscono la formazione di nuovi vasi sanguigni necessari alla crescita del tumore. Recenti studi aprono la via a nuovi trattamenti che distruggono selettivamente questi germi del cancro. Comprendendo in cosa differiscono le cellule normali da quelle staminali cancerogene si potrà progettare una nuova classe di trattamenti meno tossici. Nel primo decennio dopo la scoperta di Dick, l’importanza delle cellule staminali cancerogene sembrava limitata perché le leucemie erano più rare del cancro solido, ma l’interesse aumentò nel 2003, quando il team diretto da Michael Clarke, allora all’università della Michigan Medical School, scoprì le cellule staminali cancerogene nel cancro al seno e Peter Dirks, del Hospital for Sick Children di Toronto, ed i suoi colleghi le identificarono in diversi tipi di cancro del cervello. Il 4 gennaio di quest’anno su Nature è stata annunziata la scoperta, da parte di due team indipendenti, uno guidato da Dick e l’altro da Ruggero De Maria dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma, di cellule staminali cancerogene nel cancro al colon. Altri ancora le hanno trovato nel cancro alla prostata, al polmone, al pancreas, al collo e nel melanoma della pelle. In più le cellule staminali cancerogene hanno un ruolo nel guidare e mantenere la crescita del cancro ed hanno una elevata resistenza alle radiazioni. Nel caso di tumori maligni al cervello la terapia delle radiazioni è la più efficace, ma raramente è curativa. Le cellule staminali superano il trattamento con le radiazioni, perché sono capaci di riparare il danno al loro DNA in modo più efficace delle cellule normali, sono inoltre capaci di stimolare l’angiogenesi, cioè la formazione di vasi sanguigni che alimentano il tumore producendo la proteina VEGF. La scoperta di questa proteina suggerisce una terapia per contrastare l’angiogenesi. Il bevacizumab (Avastin) è un anticorpo capace di bloccare il VEGF ed il suo uso si è mostrato efficace. Le cellule staminali cancerogene hanno un’altra pericolosa proprietà: la capacità di produrre metastasi e diffondere il tumore. La presenza di cellule tumorali nel midollo osseo delle pazienti con cancro al seno è un brutto segno di alto rischio di diffusione del cancro. Si ritiene che il 75% di cellule tumorali nel midollo osseo sono un indicatore di tumore al seno. Ricercatori hanno mostrato che i geni coinvolti nella migrazione delle cellule sono molto attivi nelle cellule staminali cancerogene del seno. Nell’ultima riunione annuale dell’American Association for Cancer Research, in aprile, è stato comunicato che, riducendo l’espressione del gene PTEN noto soppressore dei tumori, si aumenta la popolazione delle cellule staminali cancerogene e, aumentando l’espressione dell’oncogene HER2, si raddoppia questo incremento; Queste cellule hanno inoltre la propensione a migrare nelle colture e quindi a formare metastasi. Ciò spiega perché le donne con cancro al seno, che hanno insieme basso contenuto di PTEN ed eccesso di HER2, hanno prognosi negative. Altri hanno dimostrato che cancellando i geni PTEN nelle cellule degli intestini si producono cellule staminali che portano alla formazione di polipi, che a loro volta sviluppano il cancro. Nei topi, la deficienza di PTEN promuove la formazione di cellule staminali leucemiche, riducendo le normali cellule staminali ematopoietiche. Si è evidenziato che il rapamycin, che previene la riduzione del PTEN, impedisce l’insorgenza della leucemia nei topi ed offre una strada a terapie che distruggano le cellule staminali cancerogene, con effetti meno tossici sui tessuti normali. Il rapamycin viene usato clinicamente come immunosoppressore e si spera di iniziare prove cliniche su pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML). Alcuni aspetti delle cellule staminali cancerogene forniscono nuove strade per le terapie. In una recente ricerca fra 1267 composti di agenti attivi della farmacologia, Dirks ed i suoi colleghi hanno identificato 160 agenti che riducono la proliferazione in colture da laboratorio di cellule staminali cancerogene del cervello. Impiantando cellule umane da AML nei topi ed applicando poi un anticorpo, che si lega alla proteina CD44 ed abbonda sulla superficie delle cellule AML, vengono distrutte le cellule staminali tumorali che inducono la leucemia. Anche se le cellule staminali cancerogene non vengono uccise, possono essere bloccate trasformandole in cellule differenziate che non possono rinnovarsi. In un articolo su Nature dello scorso dicembre si è mostrato che certe proteine inibiscono in questo modo le proprietà tumorali delle cellule staminali del glioblastoma umano. Nonostante la profusione di risultati degli ultimi anni, rimangono aperte alcune domande fondamentali sulle cellule staminali cancerogene. Una riguarda la natura delle cellule originali che le producono. Un lavoro, pubblicato dal team di Clarke nel fascicolo del 12 giugno dei Proceedings of the National Academy of Sciences, suggerisce che le cellule staminali di un certo tipo di cancro derivino da cellule diverse. Analizzando le cellule staminali cancerogene del colon tratte da 4 pazienti diversi, vi sono piccole differenze di caratteristiche da paziente a paziente e quindi le cellule sorgenti devono variare da paziente a paziente. Su tutti i problemi ci sono ancora gli scettici anche perché quasi tutti i lavori sono basati sul trasferimento di cellule tumorali umane in topi con immunodeficienza e quindi gli esperimenti non riflettono ciò che succede durante lo sviluppo del cancro negli uomini. Qualcuno avanza l’idea che siano rare le cellule staminali cancerogene che danno inizio alla formazione dei tumori. Nonostante gli scetticismi e le molte incertezze che rimangono, c’è da fare una scommessa. Data l’importanza delle cellule staminali cancerogene come possibile obiettivo di nuove terapie, questo campo di ricerca crescerà. Si è agli inizi dello studio, ma comprendere le cellule staminali cancerogene influenzerà il modo con cui si faranno diagnosi e trattamenti dei pazienti nel prossimo futuro.

Science, 24 Aug 2007, Vol. 317, pg. 1029 - Jean Marx - Circa 15 anni fa il team di John Dick dell’università di Toronto, in Canada, ha dato una nuova spiegazione di ciò che rende il cancro un così temibile avversario. Si è scoperto che solo una piccola popolazione di cellule leucemiche è capace di trasmettere questo cancro in laboratorio da un animale ad un altro e queste cellule hanno la proprietà tipica delle cellule staminali di produrre un’esatta copia di se stesse e di riprodursi all’infinito. Dick suggerì di chiamarle cellule staminali cancerogene e sono loro a rendere questo male così difficile da sradicare con le radiazioni e la chemioterapia. Da allora questo tipo di cellule è stato trovato in altre forma di cancro, incluso quello al seno, al cervello, colon, testa e collo e virtualmente in ogni tipo di cancro. Non tutti sono convinti di ciò, ma se l’idea è corretta, le conseguenze possono essere notevoli e le terapie che attaccano le cellule staminali cancerogene potrebbero essere più efficaci di quelle oggi in uso. Infatti le radiazioni e la chemioterapia distruggono le cellule che si dividono, ma le cellule staminali possono rimanere quiescenti per molto tempo e sopravvivere al trattamento. Si può ridurre la massa del tumore del 90% e, poco tempo dopo, il tumore ricresce. I ricercatori cominciano a comprendere cosa rende pericolose queste cellule. Fra l’altro esse favoriscono la formazione di nuovi vasi sanguigni necessari alla crescita del tumore. Recenti studi aprono la via a nuovi trattamenti che distruggono selettivamente questi germi del cancro. Comprendendo in cosa differiscono le cellule normali da quelle staminali cancerogene si potrà progettare una nuova classe di trattamenti meno tossici. Nel primo decennio dopo la scoperta di Dick, l’importanza delle cellule staminali cancerogene sembrava limitata perché le leucemie erano più rare del cancro solido, ma l’interesse aumentò nel 2003, quando il team diretto da Michael Clarke, allora all’università della Michigan Medical School, scoprì le cellule staminali cancerogene nel cancro al seno e Peter Dirks, del Hospital for Sick Children di Toronto, ed i suoi colleghi le identificarono in diversi tipi di cancro del cervello. Il 4 gennaio di quest’anno su Nature è stata annunziata la scoperta, da parte di due team indipendenti, uno guidato da Dick e l’altro da Ruggero De Maria dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma, di cellule staminali cancerogene nel cancro al colon. Altri ancora le hanno trovato nel cancro alla prostata, al polmone, al pancreas, al collo e nel melanoma della pelle. In più le cellule staminali cancerogene hanno un ruolo nel guidare e mantenere la crescita del cancro ed hanno una elevata resistenza alle radiazioni. Nel caso di tumori maligni al cervello la terapia delle radiazioni è la più efficace, ma raramente è curativa. Le cellule staminali superano il trattamento con le radiazioni, perché sono capaci di riparare il danno al loro DNA in modo più efficace delle cellule normali, sono inoltre capaci di stimolare l’angiogenesi, cioè la formazione di vasi sanguigni che alimentano il tumore producendo la proteina VEGF. La scoperta di questa proteina suggerisce una terapia per contrastare l’angiogenesi. Il bevacizumab (Avastin) è un anticorpo capace di bloccare il VEGF ed il suo uso si è mostrato efficace. Le cellule staminali cancerogene hanno un’altra pericolosa proprietà: la capacità di produrre metastasi e diffondere il tumore. La presenza di cellule tumorali nel midollo osseo delle pazienti con cancro al seno è un brutto segno di alto rischio di diffusione del cancro. Si ritiene che il 75% di cellule tumorali nel midollo osseo sono un indicatore di tumore al seno. Ricercatori hanno mostrato che i geni coinvolti nella migrazione delle cellule sono molto attivi nelle cellule staminali cancerogene del seno. Nell’ultima riunione annuale dell’American Association for Cancer Research, in aprile, è stato comunicato che, riducendo l’espressione del gene PTEN noto soppressore dei tumori, si aumenta la popolazione delle cellule staminali cancerogene e, aumentando l’espressione dell’oncogene HER2, si raddoppia questo incremento; Queste cellule hanno inoltre la propensione a migrare nelle colture e quindi a formare metastasi. Ciò spiega perché le donne con cancro al seno, che hanno insieme basso contenuto di PTEN ed eccesso di HER2, hanno prognosi negative. Altri hanno dimostrato che cancellando i geni PTEN nelle cellule degli intestini si producono cellule staminali che portano alla formazione di polipi, che a loro volta sviluppano il cancro. Nei topi, la deficienza di PTEN promuove la formazione di cellule staminali leucemiche, riducendo le normali cellule staminali ematopoietiche. Si è evidenziato che il rapamycin, che previene la riduzione del PTEN, impedisce l’insorgenza della leucemia nei topi ed offre una strada a terapie che distruggano le cellule staminali cancerogene, con effetti meno tossici sui tessuti normali. Il rapamycin viene usato clinicamente come immunosoppressore e si spera di iniziare prove cliniche su pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML). Alcuni aspetti delle cellule staminali cancerogene forniscono nuove strade per le terapie. In una recente ricerca fra 1267 composti di agenti attivi della farmacologia, Dirks ed i suoi colleghi hanno identificato 160 agenti che riducono la proliferazione in colture da laboratorio di cellule staminali cancerogene del cervello. Impiantando cellule umane da AML nei topi ed applicando poi un anticorpo, che si lega alla proteina CD44 ed abbonda sulla superficie delle cellule AML, vengono distrutte le cellule staminali tumorali che inducono la leucemia. Anche se le cellule staminali cancerogene non vengono uccise, possono essere bloccate trasformandole in cellule differenziate che non possono rinnovarsi. In un articolo su Nature dello scorso dicembre si è mostrato che certe proteine inibiscono in questo modo le proprietà tumorali delle cellule staminali del glioblastoma umano. Nonostante la profusione di risultati degli ultimi anni, rimangono aperte alcune domande fondamentali sulle cellule staminali cancerogene. Una riguarda la natura delle cellule originali che le producono. Un lavoro, pubblicato dal team di Clarke nel fascicolo del 12 giugno dei Proceedings of the National Academy of Sciences, suggerisce che le cellule staminali di un certo tipo di cancro derivino da cellule diverse. Analizzando le cellule staminali cancerogene del colon tratte da 4 pazienti diversi, vi sono piccole differenze di caratteristiche da paziente a paziente e quindi le cellule sorgenti devono variare da paziente a paziente. Su tutti i problemi ci sono ancora gli scettici anche perché quasi tutti i lavori sono basati sul trasferimento di cellule tumorali umane in topi con immunodeficienza e quindi gli esperimenti non riflettono ciò che succede durante lo sviluppo del cancro negli uomini. Qualcuno avanza l’idea che siano rare le cellule staminali cancerogene che danno inizio alla formazione dei tumori. Nonostante gli scetticismi e le molte incertezze che rimangono, c’è da fare una scommessa. Data l’importanza delle cellule staminali cancerogene come possibile obiettivo di nuove terapie, questo campo di ricerca crescerà. Si è agli inizi dello studio, ma comprendere le cellule staminali cancerogene influenzerà il modo con cui si faranno diagnosi e trattamenti dei pazienti nel prossimo futuro.

Science, 11 Jan 2008, Vol. 319, pg. 143 - Jon Cohen - Il virus HIV è estremamente semplice e meravigliosamente complesso, contiene solo 9000 basi di DNA, un milionesimo del materiale genetico delle cellule umane ed un gruppo di 9 geni per produrre 15 proteine. Con questo corredo però il virus attacca senza tregua le cellule immunitarie finché l’intero sistema collassa aprendo la porta ad un vasto insieme di malattie fino alla morte. Per fare questi danni, il virus infetta ripetutamente nuove cellule, copia se stesso per riprodursi, ma per questo richiede l’aiuto del suo ospite umano. Si è trovato che il virus utilizza 273 proteine umane che gli permettono di attaccare la cellule immunitarie, queste vengono chiamate HIV dependency factors (HDF) e solo 36 sono state identificate in precedenza. Con le HDF entrano nelle cellule immunitarie bloccando la trascrizione e cortocircuitano ogni gene, uno alla volta isolando quelli che lo attaccano. La strategia è come quella degli inibitori di angiogenesi che strangolano l’alimentazione sanguigna ai tumori piuttosto che attaccarli direttamente. Gli HDF possono essere degli eccellenti bersagli per i farmaci e c’è una dozzina di farmaci che disabilitano gli enzimi di HIV, ma anche se sono efficaci il virus è capace di mutare generando resistenza ad essi. Potrebbe però avere più difficoltà a sfuggire a farmaci che interferiscono con gli HDF. Colpire le proteine umane potrebbe avere effetti collaterali perché gli HDF hanno anche funzioni utili. L’obiettivo immediato è di studiare e scoprire i dettagli molecolari su come queste 273 HDF interagiscono con il virus HIV ed identificare nuove strategie. Un importante articolo su questo argomento è stato pubblicato questa settimana da Science (www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/1152725).

Science, 22 Feb 2008, Vol. 319, pg. 1049 - Raphael P. Viscidi - Il carcinoma cellulare di Merkel, un cancro della pelle che si verifica in persone anziane con immunodeficienza, viene associato ad un polyomavirus di una famiglia di virus la cui influenza col cancro è stata controversa. I polyomavirus umani, BKByV e JCPyV sono stati scoperti nel 1971, comuni nelle infezioni dei tratti urinari e responsabili delle nefropatie, nei trapianti di rene e nelle leucoencefalopatie delle persone affette da immunodeficienza. Le metastasi del carcinoma di Merkel, come altri tipi di cancro della pelle si stanno diffondendo e si è cercato di verificare una origine da infezione cercando la presenza di sequenze DNA non umane. Analizzando campioni di tessuto di 10 pazienti affetti da carcinoma di Merkel, confrontato con quelli di 84 pazienti sani, è stata rivelata la presenza di polyomavirus in 8 pazienti su 10; nessuno degli 84 pazienti sani aveva invece il virus. I plyomavirus sono oncogeni se inoculati negli animali e quindi è stato analizzato il ruolo delle famiglie di virus BK e JC, con risultati inconclusivi. Il carcinoma di Merkel è il primo esempio di cancro umano nel quale il genoma del polyomavirus si fonde con il DNA cellulare. Vi sono però molte domande aperte. I polyomavirus BK e JC sono comuni nelle infezioni dell’infanzia e sono patogeni se attaccano individui con immunodeficienza. Si deve indagare sulla storia delle infezioni dei polyomavirus di Merkel prima di confermare un legame con il carcinoma di Merkel in termini di associazione, consistenza, specificità e tempificazione.

Science, 6 Mar 2009, Vol. 323, pg. 1304 - Douglas D. Richman - Il maggiore risultato della medicina contro l’infezione da HIV/AIDS è stata HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) che ha soppresso la cronica replicazione dell’HIV. Molti pazienti sono ora nel secondo decennio di trattamento con livelli di plasma HIV RNA sotto i limiti della rivelazione nei saggi clinici. L’impatto sulla patologia e la mortalità nei paesi sviluppati ha interessato circa tre milioni di persone e molti oggi godono di uno stile di vita non intralciato dai sintomi ed effetti collaterali delle medicine e richiedono solo una somministrazione giornaliera. HAART non è una panacea. Il trattamento attuale deve essere mantenuto per la vita. L’interruzione provoca il rapido ritorno della replicazione del virus e ,benché può emergere una resistenza alla medicina, il successo di HAART è migliorato per lo sviluppo di terapie più potenti e tollerabili. Tuttavia lo sviluppo di nuove medicine non può continuare indefinitamente e la terapia non può raggiungere la maggioranza degli individui infetti nei paesi meno sviluppati. Nonostante il basso grado di tossicità, molte delle medicine possono avere effetti negativi cumulativi in decenni di trattamento, c’è anche una crescente preoccupazione di attacchi al cuore, diabete, malattie del fegato e diverse forme di cancro nei pazienti anziani infettati da HIV. Infine il costo di HAART può essere troppo elevato per sostenere il trattamento su larga scala per milioni di pazienti. I dati sui pazienti trattati indicano che una su un milione delle cellule T CD4+ rimangono infettate in modo latente da HIV. Altre sorgenti che producono il virus sono le cellule a lunga vita. Molti meccanismi contribuiscono a mantenere la latenza dei virus che possono riattivarsi e, ad intermittenza e per periodi limitati, bisogna fornire farmaci antilatenza contro i santuari dell’infezione. Enzimi come histone deacetilases (HDAC) hanno un ruolo critico nella latenza e i suoi inibitori possono portare all’attivazione del virus nelle cellule infette. Nuove terapie di antilatenza sono difficili da progettare e sperimentare perché i volontari hanno poco da guadagnare. I risultati deludenti delle prove sui vaccini per HIV hanno fatto crescere gli sforzi sulla cura delle infezioni utilizzando le esperienze fatte sulle terapie curative e per ridurre i rischi di diverse specie di cancro. Le terapie di antilatenza vengono affrontate dal National Institute of Health (NIH), in collaborazione con l’industria farmaceutica e i centri di ricerca, con lo scopo di accelerare le scoperte di base per sradicare HIV dai pazienti e almeno raggiungere uno stato di remissione stabile senza somministrazione di farmaci. In tal modo la HAART non sarà più una terapia permanente.

Science, 27 Nov 2009, Vol. 326, pg. 1196 - Norman L. Letvin - Gli sforzi per sviluppare un vaccino che prevenga l’infezione da HIV è stata focalizzata sulle strategie di due vaccini. Si sperava che la glicoproteina (gp120) che avvolge il virus potesse generare degli anticorpi che bloccavano l’inizio dell’infezione e che dai geni di HIV si potesse derivare una risposta immunitaria per inibire la replicazione del virus. Tuttavia la natura della risposta immunitaria, ottenuta da questi due vaccini candidati, sia nelle scimmie sia nei soggetti umani, è stata deludente. Nonostante questi risultati il Department of Defense (DOD) USA ha deciso di proseguire sul programma di prove RV144 in Tailandia con ambedue i vaccini e il National Institute of Health ha fornito un sostanziale contributo finanziario. La decisione ha destato preoccupazione nella comunità dei ricercatori del vaccino HIV che ritenevano più utile spendere i fondi nella ricerca di base. Tuttavia i dati sui risultati delle prove erano ancora parziali e, dagli ultimi rapporti pubblicati di recente, il vaccino ha mostrato una modesta efficacia nei 3 anni dopo l’inizio delle vaccinazioni con una riduzione delle infezioni del 31,2% negli 8197 soggetti vaccinati rispetto agli 8198 soggetti che hanno ricevuto un placebo. I prossimi vaccini candidati dovranno essere provati su primati non umani per vedere se conferiscono protezione all’acquisizione dell’infezione. Per una predizione più accurata e una valutazione più affidabile, si dovrà sviluppare un modello dei primati non umani. Questi modelli devono essere basati sull’esposizione ripetuta della mucosa dei soggetti non umani a dosi ridotte del virus.